β內(nèi)酰胺抗生素

1、第三十五章 β-內(nèi)酰胺類抗生素,抗生素概念及分類,概念分類 （1）按來源： （2）按制備方法： （3）按抗菌譜： （4）按化學(xué)結(jié)構(gòu)：,分 類青霉素類 天然青霉素：青霉素 半合成青霉素：**西林頭孢菌素類： 一、二、三、四代：頭孢**非典型的β-內(nèi)酰胺類 頭霉素類：頭孢西丁 氧頭孢烯類：拉氧頭孢

2、 碳青霉烯類：亞胺培南 單環(huán)β-內(nèi)酰胺類：氨曲南 β-內(nèi)酰胺酶抑制藥：克拉維酸、舒巴坦,一、青霉素類,天然青霉素：青霉素半合成青霉素： 耐酸口服青霉素類：青霉素V 耐酶青霉素類：甲氧西林，異噁唑類青霉素 廣譜青霉素類：阿莫西林 抗銅綠假單胞菌廣譜青霉素類：羧芐西林 主要作用于G-桿菌青霉素類：美西林，替莫西林,（一）天然青

3、霉素 青霉素G,又稱芐青霉素、青霉素【理化特性】結(jié)晶性白色粉末，室溫穩(wěn)定水溶液不穩(wěn)定，易分解失效，生成抗原性產(chǎn)物 ——臨用前配制易被酸、堿、醇和金屬離子破壞 ——用注射用水或等滲氯化鈉注射液溶解 ——嚴(yán)禁與堿性藥液如NaHCO3、氨茶堿配伍,【體內(nèi)過程】,不宜口服，肌內(nèi)注射t1/2：0.5 h 延長作用時(shí)間：普魯卡因青霉素（水溶性差）

4、 芐星青霉素（長效）廣泛分布于關(guān)節(jié)腔、漿膜腔、間質(zhì)液、淋巴液、胎盤 、肝、腎、肺、橫紋肌、中耳液原形經(jīng)尿排泄，腎功能不良者t 1/2延長與丙磺舒競爭腎小管分泌，合用提高青霉素血漿濃度，延長t1/2,【抗菌作用】,1. G+菌 高度敏感： 球菌——肺炎球菌，溶血性鏈球菌，草綠色鏈球菌 桿菌——白喉?xiàng)U菌，炭疽桿菌 厭氧桿菌——產(chǎn)氣夾膜桿菌，破傷風(fēng)桿菌，

5、難辨桿 菌，丙酸桿菌，真桿菌，乳酸桿菌 敏感但易耐藥： 金黃色葡萄球菌，表皮葡萄球菌——產(chǎn)青霉素酶,2. G-菌 高度敏感： 球菌——腦膜炎球菌，韋容球菌 敏感但耐藥：淋球菌（產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶）3. 其他 螺旋體（梅毒，回歸熱，鉤端）； 放線菌,,抗菌機(jī)制（β-內(nèi)酰胺類抗生素）,抑制細(xì)菌細(xì)胞壁PBPs活性，阻礙細(xì)胞壁合

6、成 特點(diǎn)： （1）對繁殖活動期細(xì)菌殺菌作用強(qiáng)大，故對急性、嚴(yán)重感染療效好 （2）人類細(xì)胞無細(xì)胞壁，故對宿主毒性小，而選擇性殺菌 （3）因G+菌富含細(xì)胞壁，故青霉素對G+菌效果好，對G-幾乎無效——窄譜,耐藥性：金黃色葡萄球菌,機(jī)制：產(chǎn)生青霉素酶,【臨床應(yīng)用】,首選用藥：溶血性鏈球菌——扁桃體炎，丹毒，猩紅熱，敗血癥草綠色鏈球菌——治療和預(yù)防感染性心內(nèi)膜炎肺炎球菌——大葉性肺炎，中耳炎放線菌病，梅毒，回歸熱，鉤端

7、螺旋體病與抗毒素合用治療：破傷風(fēng)，白喉敏感但耐藥：流行性腦膜炎，淋病,【不良反應(yīng)】,1.變態(tài)反應(yīng) 常見機(jī)制：青霉素降解產(chǎn)物等致敏原所致發(fā)生率：0.7-10%，其中過敏性休克4-40/10萬預(yù)防：（1）詢問過敏史；（2）皮膚過敏試驗(yàn)；（3）現(xiàn)配現(xiàn)用；（4）注射器專用；（5）避免局部使用；（6）避免過分饑餓時(shí)使用；（7）用藥后觀察病人20-30分鐘。急救：腎上腺素，氫化可的松等,,2.赫氏反應(yīng)（Herxheimer react

8、ion） 青霉素治療梅毒、鉤端螺旋體、雅司、鼠咬熱、炭疽病等時(shí)，出現(xiàn)癥狀加劇，表現(xiàn)為全身不適、寒戰(zhàn)、發(fā)熱、咽痛、肌痛、心跳加快等，一般發(fā)生于開始治療6~8 h，12~24 h內(nèi)消失 機(jī)制：形成螺旋體抗原-抗體免疫復(fù)合物 螺旋體釋放非內(nèi)毒素致熱原 對晚期心血管或神經(jīng)梅毒患者危及生命3.青霉素腦病4.其他 刺激性,（二）半合成青霉素 為了克服天然青霉素不耐酸、不耐酶、

9、抗菌譜窄的缺點(diǎn)；但與青霉素間具有交叉過敏性,1、耐酸口服青霉素類 青霉素V（苯氧甲青霉素）耐酸，不耐酶，抗菌活性較弱用于溶血性A型鏈球菌、肺炎球菌感染，以及敏感菌所致軟組織感染，風(fēng)濕熱不宜用于嚴(yán)重感染,2.耐酶青霉素類,包括苯唑西林，氯唑西林，雙氯西林和氟氯西林抗菌作用： 雙氯西林>氟氯西林>氯唑西林，苯唑西林耐酶，可口服，胃腸吸收好 吸收強(qiáng)弱：雙氯西林>氯唑西林僅用

10、于耐藥金葡菌所致嚴(yán)重感染，以及需長期用藥的慢性感染,3.廣譜青霉素類,特點(diǎn)： 1. 對G+和G-菌均有殺菌作用 2. 可口服 3. 不耐酶，對耐藥金黃色葡萄球菌無效,氨芐西林（ampicillin）對G-菌作用較強(qiáng)，對腸球菌作用優(yōu)于青霉素，對流感桿菌、大腸桿菌、傷寒及副傷寒桿菌、痢疾桿菌有效，易產(chǎn)生耐藥性膽汁中藥濃高，炎癥時(shí)增加血腦屏障透過用于傷寒、副傷寒，G-菌敗血癥、肺部、尿路及膽道感染以及腦膜炎、心內(nèi)膜炎等

11、，嚴(yán)重者合用氨基苷類抗生素,,阿莫西林（amoxycillin，羥氨芐青霉素）抗菌活性與氨芐西林相似，但殺菌作用強(qiáng)而迅速，對肺炎球菌、變形桿菌作用較氨芐西林強(qiáng)吸收良好，引起腹瀉遠(yuǎn)較氨芐西林少見用于治療下呼吸道感染（肺炎球菌性）效果超過氨芐西林,,4.抗銅綠假單胞菌廣譜青霉素類,抗銅綠假單胞菌作用，以呋布西林最強(qiáng)，其次分別為替卡西林、磺芐西林和羧芐西林羧芐西林(carbenicillin)對銅綠假單胞菌，變形桿菌，產(chǎn)黑色素類桿菌

12、，放線菌屬，某些厭氧菌作用較強(qiáng)用于銅綠假單胞菌全身感染，變形桿菌，大腸桿菌、沙雷菌屬、腸桿菌屬感染抗菌活性低，易產(chǎn)生耐藥性，與慶大霉素配伍，但不能混合靜脈注射,,阿洛西林（azlocillin，阿樂欣）抗菌譜較羧芐西林廣，對G+菌和G-菌作用良好，抗銅綠假單胞菌作用較羧芐西林強(qiáng)，對耐慶大霉素銅綠假單胞菌有效只作靜脈給藥用于G+及G-敏感菌所致各種感染以及銅綠假單胞菌感染,5.抗G-桿菌的青霉素類,代表藥：匹美西林，美西林，替莫

13、西林作用于G-菌，對某些腸桿菌科抗菌活性較強(qiáng)用于大腸桿菌、克雷伯菌屬、腸桿菌屬等敏感菌所致泌尿道感染等,二、頭孢菌素類抗生素,第一代頭孢菌素特點(diǎn),對青霉素酶穩(wěn)定，可被G-菌的?-內(nèi)酰胺酶水解抗菌譜較窄，對G+菌作用較第二、三代強(qiáng)，對G-菌作用較差用于耐藥金葡菌感染，及敏感菌所致的輕、中度呼吸道感染、尿路感染 對腎臟有一定毒性代表藥：頭孢氨芐、頭孢唑啉（先鋒霉素V） 頭孢羥氨芐、頭孢拉定（先鋒

14、霉素VI）,第二代頭孢菌素特點(diǎn),對多數(shù)?-內(nèi)酰胺酶較穩(wěn)定抗菌譜較廣，對G+菌作用與第一代相似或稍弱對G-菌作用增強(qiáng)，對銅綠假單胞菌、沙雷桿菌糞鏈球菌作用弱用于敏感菌所致的呼吸道感染、尿路感染、腹腔感染、皮膚、軟組織感染對腎臟毒性較第一代輕代表藥：頭孢孟多、頭孢呋辛、頭孢克洛,第三代頭孢菌素特點(diǎn),對G+菌作用弱于第一、二代，對G-菌作用更強(qiáng)，對銅綠假單胞菌、厭氧菌有效，對糞鏈球菌、難辨桿菌無效 對?-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定，對第一、二代耐

15、藥G-菌有效對腎臟基本無毒性t1/2較長，分布廣泛，組織穿透力強(qiáng)，可滲入腦脊液代表藥：頭孢曲松（羅氏芬、菌必治） 頭孢噻肟 、頭孢哌酮（先鋒必） 頭孢他啶（復(fù)達(dá)欣）,第四代頭孢菌素特點(diǎn),對G+菌和G-菌產(chǎn)生的β-內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定抗菌譜廣，對G+菌，尤其對金葡菌抗菌作用增強(qiáng)，對G-菌范圍增加，對部分厭氧菌亦有作用，對銅綠假單胞菌作用強(qiáng)用于對其他頭孢菌

16、素耐藥的各種感染對腎臟基本無毒性代表藥：頭孢匹羅，頭孢吡肟 （馬斯平） 頭孢利定,頭孢菌素類不良反應(yīng),過敏反應(yīng)皮疹（斑丘疹）——最常見速發(fā)性過敏反應(yīng)：過敏性休克、哮喘及蕁麻疹。過敏性休克與青霉素類相似，對頭孢菌素過敏者，絕大多數(shù)對青霉素過敏注意： 對青霉素類過敏或過敏體質(zhì)者慎用，如需皮試，應(yīng)嚴(yán)格執(zhí)行。如發(fā)生過敏性休克，參照青霉素休克處理方法進(jìn)行搶救,腎臟毒性 經(jīng)腎排泄，第二、三代

17、對腎臟很少或基本無毒性，但仍偶見腎損害與高效利尿藥、氨基苷類抗生素合用，可相互間顯著增強(qiáng)腎毒性，禁止合用！ 第一代頭孢噻吩(先鋒霉素I)、頭孢噻啶 (先鋒霉素II)等可引起急性腎功能不全、腎小管壞死、腎壞死,,胃腸道反應(yīng)及菌群失調(diào) 大劑量長期應(yīng)用可致菌群失調(diào)，引起二重感染，如偽膜性腸炎、念珠菌感染等凝血功能障礙 因菌群失調(diào)致Vit K缺乏，造血功能損害，使血小板減少，凝血功能障礙，可導(dǎo)致嚴(yán)重出血其

18、它 肝臟毒性，造血系統(tǒng)毒性,,三、其他?-內(nèi)酰胺類抗生素,頭霉素類,抗菌譜和抗菌活性與頭孢菌素類相似，可列為第二代頭孢菌素，對厭氧菌，尤其是脆弱類桿菌抗菌作用良好用于敏感菌所致呼吸道、泌尿道、膽道、腹腔、盆腔感染；也可用于敗血癥、心內(nèi)膜炎、腦膜炎不良反應(yīng)小，類似于頭孢菌素類代表藥：頭孢西?。栏Ｏ桑?，頭孢美唑,碳青霉烯類,亞胺培南抗菌活性極高，但易被腎肽酶水解 西拉司丁為腎肽酶抑制劑，并阻止亞胺培南進(jìn)入腎小管上皮組織，

19、抑制腎小管上皮細(xì)胞對其分泌，減少排泄 亞胺培南與西司他丁1:1配伍制劑，稱泰寧抗菌譜廣、抗菌作用強(qiáng)，對G-菌及G+菌的需氧和厭氧菌均有作用，對多重耐藥菌株亦有作用，較少交叉耐藥,用于多重耐藥株感染，需氧、厭氧菌混合感染，未確定病原菌的早期感染不良反應(yīng)：大劑量用于CNS疾病，若合并腎功能不全，引起驚厥，意識障礙禁忌癥：CNS感染，嬰兒（<3月），哺乳婦女,,單環(huán)?-內(nèi)酰胺類,氨曲南（aztronam）——人工合成對

20、G-菌作用強(qiáng)，對G+菌耐藥，對腸桿菌，流感桿菌，淋球菌非常敏感對?-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定，與氨基苷類有協(xié)同作用替代第三代頭孢菌素，氨基苷類用于G-菌所致的下呼吸道、腹腔、盆腔感染，淋病，敗血癥臨床療效好，不良反應(yīng)少,氧頭孢烯類,拉氧頭孢（latamoxef）抗菌譜廣，與第三代頭孢菌素相似，對G-菌作用強(qiáng)，對脆弱擬桿菌作用好，對銅綠假單胞菌作用中等偏強(qiáng)對?-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定性高臨床用于敏感菌所致呼吸道、皮膚、軟組織、骨關(guān)節(jié)感染，敗血癥，菌

21、血癥不良反應(yīng)：出血傾向——補(bǔ)充維生素K 雙硫侖樣反應(yīng) 腎毒性——避免與利尿藥合用,?-內(nèi)酰胺酶抑制藥,特點(diǎn)自身抗菌作用微弱與?-內(nèi)酰胺酶形成穩(wěn)定復(fù)合物，抑制其活性與?-內(nèi)酰胺類產(chǎn)生協(xié)同作用，擴(kuò)大其抗菌譜，增強(qiáng)其抗菌作用，程度取決于配伍的?-內(nèi)酰胺類復(fù)方中含青霉素類者需做皮試代表藥：克拉維酸（棒酸），舒巴坦（青霉烷砜），三唑巴坦,復(fù)方制劑奧格門?。╝