醫(yī)學第三十九章β-內(nèi)酰胺類抗生素

1、,第三十九章 β—內(nèi)酰胺類 抗生素 藥理教研室 吳尚魁,授課要點1. 青霉素類的作用機制，耐藥性及分類。2. 青霉素G 體內(nèi)過程特點與臨床用藥的關系3. 青霉素G臨床應用，主要不良反應及防治。4. 耐酶青霉素的主要用途5. 廣譜青霉素類的特點6. 一、二、三代頭孢菌素的特點7.β -內(nèi)酰胺酶抑制劑的臨床應用8. 對青霉素過敏或耐藥者是否可用頭孢菌素 類，為什么？,

2、第一節(jié) 分類、抗菌作用機制和耐藥機制 β-內(nèi)酰胺類抗生素是一類具有共同的β-內(nèi)酰胺 環(huán)結構的抗生素。一、分類 （一）青霉素類 （二）頭孢菌素類 根據(jù)抗菌譜、耐藥性、和腎毒性又分為 一、二、三、四代。 （三）其他β-內(nèi)酰胺類抗生素 （四） β-內(nèi)酰胺

3、酶抑制藥 （五） β-內(nèi)酰胺類抗生素的復方制劑,二、抗菌作用機制 1. 阻礙細菌細胞壁合成，β-內(nèi)酰胺類作用于細菌胞 漿膜上青霉素結合蛋白（ PBPs）, PBPs 是β-內(nèi) 酰胺類抗生素的靶蛋白，PBPs中最重要的一種為 轉(zhuǎn)肽酶，轉(zhuǎn)肽酶在細菌細胞壁合成過程中起著關 鍵作用，該類藥物與轉(zhuǎn)肽酶結合使其失活，抑制

4、 細菌細胞壁粘肽合成，使細菌細胞壁缺損，細胞 外水分不斷進入，造成菌體膨脹、變形。,,2. 促使細菌細胞壁自溶酶活化，導致菌體裂解死亡,由以上結果來看β-內(nèi)酰胺類抗生素作用原理主要有兩方面： 1. 通過抑制轉(zhuǎn)酞酶形成而抑制細菌細胞壁主 要成分粘酞合成，抑制菌體細胞壁形成， 造成細胞壁缺損，使菌體膨脹、變形。 2. 青霉素促進細胞壁自溶酶活化，最終導致 細菌菌體裂解、死

5、亡。,從作用原理可解釋以下幾個問題1.β-內(nèi)酰胺類抗生素為殺菌劑。2.對繁殖期細菌作用強，對靜止期細菌作用差。 因繁殖期細菌需要不斷合成新的細胞壁， 靜止期的細菌已合成了細胞壁，故影響小。3.對人毒性?。阂蛉说募毎麩o細胞壁。,三、耐藥性 1. 細菌產(chǎn)生水解酶（ β-內(nèi)酰胺酶） 青霉素酶，頭孢菌素酶等。 2. PBPs 結構變化：使青霉素與之結合能力降低。 可能由于感

6、染菌株基因突變而導致 PBPs 變構。 3. 酶與藥物牢固結合：抗生素滯留在細胞膜外不 能到達靶點（PBPs），不能發(fā)揮抗菌作用，這 種耐藥性又稱為“牽制機制”。 4. 細菌細胞壁或外膜通透性改變：阻止青霉素不 能或很少進入菌體內(nèi)，影響抗菌作用。 5. 由于細菌缺少自溶酶，影響抗生素殺菌作用。 6. 增加藥物外排。,,青霉素 G ( penicillin

7、G )青霉素G側(cè)鏈為芐基，又稱芐青霉素 。青霉素G是歷史悠久，應用廣泛的一種抗生素，由于抗菌力強，療效高，毒性低，價格低廉等優(yōu)點，號稱 “王中王”抗菌作用強的美稱。,一、理化性質(zhì) 青霉素是有機酸，難溶于水，而鉀鹽和鈉鹽易溶 于水、生理鹽水或葡萄糖液中。青霉素結晶粉末 性質(zhì)穩(wěn)定，在室溫可保存2～3年不失抗菌效力， 而水溶液不穩(wěn)定，在室溫24小時抗菌效力損失大

8、 半，同時易形成具有抗原性的降解物（青霉烯酸 等）可引起過敏反應，所以必須現(xiàn)用現(xiàn)配。,二、 抗菌作用（抗菌譜） 1. 大多數(shù) G+、 G- 球菌 G+球菌：溶血鏈球菌、草綠色鏈球菌、肺炎球 菌、葡萄球菌。 G-球菌： 腦膜炎球菌、淋球菌。 2. G+桿菌：白喉桿菌、炭疽桿菌

9、、破傷風梭菌、 產(chǎn)氣莢膜梭菌、乳酸桿菌。 3. 螺旋體：梅毒螺旋體，鉤端螺旋體。 4. 放線菌： 5. 對 多數(shù)G- 桿菌作用弱,抗菌譜：6球、5桿，放線加螺旋。 說明： 金葡菌：對產(chǎn)生青霉素酶的金葡菌無效。 淋球菌：耐藥菌逐漸增加。,三、體內(nèi)過程 1. 口服易被胃酸破壞，吸收差，臨床

10、上多用肌注， 也可靜脈給藥。消除半衰期 30分鐘。 2. 主要經(jīng)腎排泄 90% 經(jīng)腎小管分泌排泄，尿中濃度高，可治療 泌尿道感染。,3. 為了延長作用時間，可制成吸收慢的長效制劑。 （1）普魯卡因青霉素：肌注40萬μ可維持24h。 （2）長效西林，一次肌注120萬μ可維持15天。,四、臨床應用 1. 溶血性鏈球菌引起：蜂窩織炎、咽炎、丹毒、

11、 猩紅熱、扁桃體炎、心內(nèi)膜炎等。 2. 肺炎球菌引起：大葉性肺炎、膿胸等。 3. 腦膜炎球菌引起：流腦。 4. 草綠色鏈球菌引起：心內(nèi)膜炎。 5. 放線菌病、梅毒、回歸熱、鉤端螺旋體病及 預防感染性心內(nèi)膜炎。 以上均列為首選藥。 6. 白喉、破傷風。青霉素必須與抗毒素合用。 也可治療淋球菌引起的淋?。ù芜x）。,五、 不良反應：常見過敏反應，最嚴重

12、是過敏性休克。 1. 過敏反應：皮疹、藥熱、蕁麻疹等。,2. 過敏性休克：發(fā)生率占用藥人數(shù)0.4～1%。 原因：青霉素分子及其降解物青霉烯酸，青霉 噻唑酸等可成為致敏原，進入機體成為 全抗原，產(chǎn)生抗體，引起過敏性休克。,癥狀：大部分在用藥后30分鐘內(nèi)發(fā)生，皮試或注 射均可發(fā)生，嚴重

13、者幾秒鐘內(nèi)即可發(fā)生。 呼吸困難：支氣管痙攣，肺水腫，喉頭水腫 循環(huán)衰竭：心跳微弱，血壓下降。 中樞神經(jīng)癥狀：昏迷，抽搐等。,（1） 預防措施 1）嚴格掌握適應證，避免局部用藥。,2） 一問、二試、三觀察,3）避免過分饑餓時用藥，注射后觀察30 分鐘。 4）注射液現(xiàn)用現(xiàn)配，防止降解物產(chǎn)生。 5

14、）應在有搶救過敏性休克的條件下才能注射 青霉素類抗生素。,問： 用藥史，過敏史。 皮試：初次注射，三天未用過青霉素者。 觀察皮膚：皮試陰性者注射后仍需觀察。,（2）搶救原則和方法 1）爭分奪秒 ，立即使病人頭低位躺下。 2）立

15、即皮下注射或肌注0.1% Ad 0.5ml—1ml， 嚴重者可靜脈給藥。 3）抗過敏藥： H1受體阻斷藥（抗過敏藥） 糖皮質(zhì)激素（靜注氫化可的松25—100mg） 4）心跳停止者可心內(nèi)注射腎上腺素，配合心臟 擠壓。 5）其他：氧氣，保證呼吸通暢，糾正低血壓，

16、 補充血容量等。,（3）青霉素皮試應注意的問題 1）青霉素過敏反應與藥物劑量大小無關 據(jù)國內(nèi)統(tǒng)計，死于青霉素休克病人中約1/4發(fā) 生于皮試中，所以皮試時，要備好急救藥品， 嚴密觀察，不能讓病人隨便離開。,2）青霉素過敏反應主要由降解物青霉烯酸、 青霉噻唑蛋白所致。

17、 青霉素皮試液在4-60c冰箱中保存一周，青霉 烯酸等含量變化極小，在370c時，青霉烯酸 等含量比4～60c 時增加20倍，一般情況下室 溫放置青霉素皮試液不超過24h ，冰箱保存 不超過一周，最好是現(xiàn)配現(xiàn)用。,3）停用青霉素3—7天再用為什么還要作皮試？ 連續(xù)用藥期間，抗原不斷進入體內(nèi)，產(chǎn)生 抗體

18、較多，抗體分別吸附在肥大細胞表面 和游離在血漿中，后者與不斷進入體內(nèi)的 抗原結合，使抗原與細胞 上的抗體結合較 少，不致引起過敏物質(zhì)的釋放，停用數(shù)日 后，血液中游離抗體都吸附在細胞上，如 再次用藥，抗原可能與細胞表面抗體結合 引起過敏反應，因此須再次皮試。,4）青霉素過敏實驗結果的判斷 a. 空腹皮試時恰巧發(fā)生低血糖反應。 b. 因恐懼，

19、緊張引起頭暈，眼花，暈厥， 站立不穩(wěn)。 c. 金葡菌和G- 桿菌所致敗血癥亦可引起 發(fā)熱，皮疹，血壓下降，甚至休克， 有時與青霉素過敏性休克較難區(qū)別。,5）用青霉素代替頭孢菌素是否作皮試？ a. 兩者有不完全交叉過敏反應，即對頭 孢菌素過敏對青霉素均過敏，而對青 霉素過敏者中僅有5-10%對頭孢菌素

20、 過敏，因此對青霉素過敏對頭孢均素 不一定過敏，但要慎用頭孢菌素。 b. 對頭孢菌素過敏者，禁用青霉素。 c. 應該選用頭孢菌素皮試液更為合理， 不宜用青霉素皮試液代替。,3. 其他反應 （1）注射部位疼痛：鉀鹽刺激性大，可引起疼痛， 鈉鹽可減輕癥狀。 （2）大劑量靜脈注射可引

21、起高血鉀或高血鈉。 （3）赫氏反應（治療矛盾） 青霉素在治療梅毒或鉤端螺旋體病時，有時癥 狀加重，稱為赫氏反應。 癥狀：全身不適，寒戰(zhàn)，發(fā)熱，脅疼，心率加 快，甚至危及生命。 原因：可能因螺旋體抗原與相應抗體形成免疫 復合物，或是螺旋體釋放內(nèi)毒

22、素致熱原 有關。,六、 評價 1. 青霉素臨床應用60多年來，對敏感菌引起的感染 仍是比較好的藥物，尤其對G+菌作用尤為突出。 優(yōu)點：殺菌作用強，毒性低。,缺點：1）抗菌譜窄，對腸道陰性桿菌無效。 2）口服不吸收，不耐酸。 3）不耐酶，約80%金葡菌對青霉素有不

23、 同程度耐藥。 4）過敏反應，嚴重者可發(fā)生過敏性休克。,2. 鉀鹽肌注可引起疼痛。,半合成青霉素與青霉素G之間有交叉過敏反應，注意皮試。,一、耐酸青霉素 耐酸，可口服；但不耐酶。如青霉素V， 抗菌活 性與青霉素G相似 ，可用于輕癥 感染。,二、 耐酶青霉素 1. 代表藥： 苯唑西林，氯唑西林，

24、 雙氯西林 2. 特點： 抗菌譜與青霉素G相似 主要用于對青霉素G耐藥的金葡菌感染,三、廣譜青霉素 1. 耐酸可口服，不耐酶，對耐藥的金葡菌無效。 2. 對G-桿菌作用強 3. 代表藥 氨芐西林，阿莫西林，匹氨西林。,氨芐西林（ampicillin）對G-桿菌作用強，對青

25、霉素G 耐藥的金葡 菌無效，對綠膿桿菌無效。2. 主要用于 （1）傷寒，副傷寒，呼吸道及尿路感染。 （2） 嚴重病例可與氨基糖苷類抗生素合用。,阿莫西林 （amoxycillin）抗菌譜、抗菌作用與氨芐西林相似，但對肺 炎球菌、腸球菌、沙門菌屬、幽門螺桿菌抗菌作用優(yōu)于氨芐西林。2. 主要用于

26、 傷寒，副傷寒，呼吸道、尿路、膽道感染。,四、抗銅綠假單胞菌廣譜青霉素類 羧芐西林（carbenicillin） 1. 抗菌譜與氨芐西林相似 特點：對綠膿桿菌作用強 2. 主要用于 綠膿桿菌、大腸桿菌引起的感染。 常與慶大霉素合用。,哌拉西林（piperacillin） 1

27、. 對革蘭陰性桿菌（包括銅綠假單胞菌）抗 菌作用比氨芐西林和羧芐西林強 2. 主要用于 銅綠假單胞菌、大腸桿菌、變形桿菌、 流感桿菌等引起的呼吸道、泌尿道、膽道 等引起的感染。,另外還有磺芐西林、呋芐西林、美洛西林、 替卡西林、阿洛西林等。口服應用藥物：卡茚西林、卡非西林,五、主要作用于革蘭陰性桿菌的青霉素類 1. 代表藥：美西林

28、 替莫西林 2. 抗菌作用 對革蘭陰性桿菌作用強 對革蘭陽性菌作用弱 對銅綠假單胞菌無作用,第三節(jié) 頭孢菌素類抗生素,一、 特點 1. 抗菌譜廣，抗菌作用強，過敏反應少。 2. 主要用于：對青霉素耐藥的金葡菌感染及其它 敏

29、感菌引起的感染，成為目前廣 泛應用的一類抗生素。 4. 自60年代應用于臨床，發(fā)展迅速，新品種不斷 出現(xiàn)，目前分一代，二代，三代，四代。,二、 簡述各類頭孢菌素 第一代 1. 對G+菌作用強（優(yōu)于二、三代），對G-菌作用 弱，對綠膿桿菌無效。 2

30、. 對腎臟有一定毒性 3. 代表藥：頭孢氨芐，頭孢噻吩，頭孢拉定。,第二代 1. 抗菌譜比第一代廣，對G+菌作用與第一代相似或 稍弱，對G-菌作用比第一代強，對綠膿桿菌無效。2. 對腎臟毒性比第一代低。3. 代表藥：頭孢孟多，頭孢呋辛。,第三代1. 對G+菌作用不及第一代、第二代。對G-桿菌優(yōu)于 一、二代。對銅綠假單胞菌有效。2. 對腎臟基本無毒性。3. 代表藥：頭孢哌酮，頭孢他定，頭孢噻肟。

31、,第四代1. 對革蘭陽性菌和革蘭陰性菌高效2. 幾無腎毒性3. 代表藥： 頭孢吡肟，頭孢匹羅,第一、二、三、代頭孢菌素發(fā)展趨勢 1. 對G+菌作用 ? 2. 對G-菌（尤其G-桿菌）作用 ? 3. 對銅綠假單胞菌（綠膿桿菌）作用 從無（1、2代）到有（3代）。 4. 對腎臟毒性 ?,三、 不良反應 1. 過敏反應，過

32、敏性休克少見，主要為皮 疹。對青霉素過敏者用頭孢菌素慎重。 2. 腎毒性：比氨基糖苷類、多黏菌素低。 3. 其他 （1）高鈉血癥（鈉鹽） （2）出血傾向及雙硫侖樣（醉酒樣）反應 （3）二重感染（第三代頭孢菌素）少見。,第四節(jié) 其他β-內(nèi)酰胺類抗生素 碳青霉烯類1. 代表藥：亞胺培南2. 特點 （1）高效

33、、廣譜、耐酶。 （2）在體內(nèi)易被脫氫酞酶水解失效， 故單用無使用價值。3. 常與西司他丁制成復方制劑——泰能。 西司他丁為酞酶抑制劑，可使亞胺培南 充分發(fā)揮療效。4. 主要用于：需氧和厭氧菌引起的嚴重感染。5. 不良反應：劑量過大可致驚厥和腎損害。,頭霉素類1. 代表藥：頭孢西?。?. 抗菌譜廣，抗菌作用強，抗菌作用與第二代 頭

34、孢菌素相似；對一些厭氧菌有良好抗菌作 用。3. 主要用于：需氧和厭氧菌引起的盆腔、腹腔 及婦科的混合感染。,氧頭孢烯類 拉氧頭孢（latamoxel）1. 抗菌譜廣，抗菌作用與第三代頭孢的頭孢噻 肟相似。2. 對β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定。3. 主要用于：呼吸道、尿路、婦科、膽道感染

35、 及腦膜炎、敗血癥等。,單環(huán)β-內(nèi)酰類抗生素1. 代表藥：氨曲南2. 特點： （1）對革蘭陰性菌有強大抗菌作用 （2）耐酶，低毒 （3）與青霉素無交叉抗藥性3. 主要用于 革蘭陰性菌引起的感染 （包括銅綠假單胞菌感染）。,第五節(jié) β-內(nèi)酰胺酶抑制劑1. 代表藥： 克拉維酸，舒巴坦 ，他唑巴坦,2. 作用：抑制β－內(nèi)酰胺酶活性，但抗菌活