百日咳臨床研究進(jìn)展

1、百日咳臨床研究進(jìn)展,綜述,百日咳（pertussis 或whooping cough）是一種呼吸 道傳染疾病，曾有很高的發(fā)病率和病死率。20 世紀(jì) 初，在嬰兒中病死率高達(dá)10%。隨著免疫接種的應(yīng)用，百日咳發(fā)生率明顯下降，但過(guò)去十余年間，百日 咳在世界范圍內(nèi)大規(guī)模重現(xiàn)（resurgence），主要累及嬰兒和青少年。BP 主要通過(guò)飛沫傳播，家庭成員間的相互傳 播十分常見(jiàn)。感染者在整個(gè)卡他期、痙咳出現(xiàn)后 3 周或有效抗生素治療的5 d 內(nèi)

2、都具有傳染性。無(wú) 免疫力的嬰兒傳染期可能更長(zhǎng)。,百日咳的許多臨床特征常常被忽 視，從而造成診斷不足和治療延誤。絕大多數(shù)百日咳患者的病原是百日咳鮑特菌，副百日咳鮑特菌、支氣管炎鮑特菌也可以引起類(lèi)百日咳樣癥狀?，F(xiàn)有的預(yù)防免疫策略對(duì)新生兒保護(hù)作用不足，近來(lái)多個(gè)國(guó)家地區(qū)檢出霍氏 鮑特菌，感染該菌可出現(xiàn)類(lèi)百日咳樣癥狀，年長(zhǎng)兒易感，提示疫苗對(duì)該菌株感 染的保護(hù)作用不足。部分地區(qū)的流行 病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，BP 流行與川崎病、哮喘、過(guò)敏性疾 病的發(fā)病

3、存在相關(guān)性。,百日咳再現(xiàn),1）由于對(duì)百日咳的認(rèn)識(shí)及診斷水平的提高， 使得百日咳主動(dòng)監(jiān)測(cè)系統(tǒng)更加完善；2）目前流行的百日咳菌株的粘附素、 百日咳毒素及其啟動(dòng)子區(qū)域存在基因突變，這可 能是導(dǎo)致疫苗效力降低及或加快疫苗誘導(dǎo)的免疫 力下降的原因；3）有研究認(rèn)為無(wú)細(xì)胞百日 咳疫苗不能誘導(dǎo)永久免疫 [17]，但其在百日咳的流 行中所扮演的角色目前還沒(méi)有形成統(tǒng)一的看法； 4）自然感染后的免疫保護(hù)和疫苗誘導(dǎo)的免疫保 護(hù)能力的下降是導(dǎo)致百日咳再現(xiàn)的

4、原因 ，但其 對(duì)再現(xiàn)的影響有多大仍存在爭(zhēng)議。,發(fā)病機(jī)制,BP 感染人體的過(guò)程包括：粘附于呼吸道上皮細(xì)胞，增殖并產(chǎn)生毒素，調(diào)控宿主免疫，產(chǎn)生局部 或全身癥狀，慢性感染或BP 清除等。BP 可以在呼 吸道上皮細(xì)胞內(nèi)存活，逃避宿主攻擊，并在適當(dāng)時(shí) 機(jī)移出細(xì)胞外。,,對(duì)BP 感染的死亡病例進(jìn)行肺組織病理檢查后發(fā)現(xiàn)，壞死性細(xì)支氣管炎、肺泡內(nèi)出血和纖維蛋 白性水腫是主要病理改變；死亡病例存在胸腺?lài)?yán)重皮質(zhì)耗竭、淋巴結(jié)內(nèi)淋巴細(xì)胞耗 竭和脾臟白髓枯竭

5、現(xiàn)象；提示BP 感染后，觸發(fā)了 一系列級(jí)聯(lián)反應(yīng)，造成肺血管收縮、血管腔內(nèi)出現(xiàn) 白細(xì)胞團(tuán)塊，導(dǎo)致低氧血癥和難以控制的肺高壓。,,百日咳通常沒(méi)有發(fā)熱，幾乎沒(méi)有呼吸系統(tǒng)外 的播散，百日咳相關(guān)的急性播散性腦脊髓炎、溶血 尿毒綜合征、過(guò)敏性紫癜，提示其更接近一種毒素 介導(dǎo)性疾病。許多流行病學(xué)資料顯示，疫苗接種減少了百日咳的報(bào)告病例，但未影響 BP 在人群中的傳播。推測(cè)百日咳可能由兩種或兩類(lèi)毒素介導(dǎo)，即百日咳毒素（PT）和尚未明確 的“咳嗽毒

6、素（cough toxin）”。,,百日咳毒素（PT） 與嚴(yán)重并發(fā)癥、逃避宿主免疫攻擊相關(guān)，但不是造成痙攣性咳嗽的 原因；PT 相關(guān)的多系統(tǒng)受累僅見(jiàn)于初次感染，免 疫接種后和再次感染的患者往往僅有咳嗽癥狀。“咳嗽毒素 ”是一種低免疫原性的物質(zhì)，針對(duì) 該毒素的特異性免疫會(huì)很快衰減，這可能也是疫 苗接種不會(huì)完全阻斷百日咳典型癥狀的原因。,臨床表現(xiàn),百日咳的潛伏期通常是 7～10 d，也可短至 4 d，長(zhǎng)達(dá)21 d，長(zhǎng)于多數(shù)病毒性下呼吸道

7、感染。研 究家庭聚集性病例后發(fā)現(xiàn)，首發(fā)病例與續(xù)發(fā)病例的發(fā)病間隔中位數(shù)為17 d?；颊甙Y狀變異度大，從 無(wú)癥狀或輕微呼吸道感染到危及生命。疾病的嚴(yán) 重程度與患者年齡、免疫狀態(tài)和是否存在混合感 染有關(guān)。,典型臨床表現(xiàn),百日咳患者典型病程一般持 續(xù) 2～3 個(gè)月，分為 3 個(gè)階段：卡他期、發(fā)作期、恢復(fù)期。除了咳嗽及繼發(fā)于痙攣性咳嗽的癥狀，百日 咳會(huì)出現(xiàn)其他系統(tǒng)受累的表現(xiàn)：如淋巴細(xì)胞增 高；胰島素分泌失調(diào)；咳后嘔吐造成的脫水和營(yíng)養(yǎng) 不良

8、；神經(jīng)系統(tǒng)改變，包括精神意識(shí)改變、暈厥、驚 厥；感染清除后痙攣性咳嗽反復(fù)發(fā)作等。發(fā)熱通 常不是百日咳的典型表現(xiàn)，出現(xiàn)發(fā)熱往往提示繼 發(fā)或混合感染。,不典型臨床表現(xiàn),小嬰兒、青少年和成人的 癥狀可能不典型。3 個(gè)月內(nèi)嬰兒的卡他期可以短 至無(wú)法識(shí)別，而發(fā)作期和恢復(fù)期會(huì)相應(yīng)延長(zhǎng)；呼吸 暫停、心動(dòng)過(guò)緩和喂養(yǎng)困難是6 個(gè)月內(nèi)嬰兒可能出 現(xiàn)的臨床表現(xiàn)，重癥患兒常在咳嗽后出現(xiàn)屏氣、呼 吸停止甚至呼吸衰竭。因此，小嬰兒出現(xiàn)陣發(fā)性咳嗽、發(fā)紺卻無(wú)發(fā)

9、熱時(shí)，要警惕百日咳。,年長(zhǎng)兒 最突出的癥狀是長(zhǎng)期慢性咳嗽。研究發(fā)現(xiàn)12%～32%的青少年和成人慢性咳嗽病例是百日咳所致。感染后的1 年內(nèi)痙咳可復(fù)發(fā)。BP 感染是未免疫或未獲得完全免疫的嬰幼兒遷延性咳嗽的 重要致病因素之一，也是年長(zhǎng)兒童持續(xù)性咳嗽的 一個(gè)重要致病因素。百日咳感染可以出現(xiàn)下呼吸道感染的臨床表 現(xiàn)，某些病例類(lèi)似毛細(xì)支氣管炎，在毛細(xì)支氣管炎的鑒別診斷中應(yīng)包括百日 咳。研究發(fā)現(xiàn)部分完成疫苗接種的兒童感染BP 可以表現(xiàn)為喘息

10、，因此，建議兒童喘息的鑒別診 斷中也應(yīng)包括百日咳。,診斷標(biāo)準(zhǔn),中國(guó)國(guó)家衛(wèi)生和計(jì)劃生育委員 會(huì)、美國(guó)疾病預(yù)防控制中心和世界衛(wèi)生組織都提 出了百日咳的診斷標(biāo)準(zhǔn)，在我國(guó)標(biāo)準(zhǔn)中，流行病學(xué)史是診斷參考條件，兒童百日咳多能追溯到成人患者，與患兒有密切 接觸的家庭成員往往是傳染來(lái)源，追問(wèn)密切 接觸者的慢性咳嗽史非常重要。在百日咳臨床表現(xiàn)中，特征性“痙攣性咳嗽”，或“咳嗽回勾咳”，咳嗽后嘔吐或干嘔可以出現(xiàn)在各個(gè)年齡組，可 作為診斷線(xiàn)索。,實(shí)驗(yàn)室特征：

11、淋巴細(xì)胞增高是百日咳常見(jiàn)的實(shí)驗(yàn)室特征。理想的細(xì)菌培養(yǎng)時(shí)機(jī)是咳嗽初 始的2 周內(nèi)，即在痙咳出現(xiàn)前和痙咳初期。美國(guó)疾 病預(yù)防控制中心推薦在病程的任何時(shí)期都可進(jìn)行 核酸檢查。血清學(xué)檢測(cè)方法由于存在標(biāo)準(zhǔn)化問(wèn) 題，診斷效能不高。,世界衛(wèi)生組織標(biāo)準(zhǔn)臨床表現(xiàn)證據(jù)：醫(yī)生診斷的百日咳，或咳嗽超過(guò)2 周同時(shí)出現(xiàn)1 項(xiàng)或1 項(xiàng)以上的下述表現(xiàn)：痙攣性咳嗽咳后回勾咳后嘔吐實(shí)驗(yàn)室和（或）流行病學(xué)證據(jù)分離到BP，或PCR 方法檢測(cè)到BP 基因片段，

12、或血清學(xué)檢測(cè)陽(yáng)性。,中國(guó)衛(wèi)生和計(jì)劃生育委員會(huì)標(biāo)準(zhǔn)臨床表現(xiàn)證據(jù)：陣發(fā)性痙攣性咳嗽、咳嗽后伴有嘔吐、新生兒或嬰幼兒有原因不明的陣發(fā)性青紫或窒息者持續(xù)咳嗽2 周以上，能排除其他原因者。 實(shí)驗(yàn)室和（或）流行病學(xué)證據(jù)：白細(xì)胞增高，淋巴細(xì)胞為主分離到BP恢復(fù)期抗體4 倍以上增高。,美國(guó)疾病預(yù)防控制中心標(biāo)準(zhǔn)臨床表現(xiàn)證據(jù)：咳嗽持續(xù)2 周出現(xiàn)1 項(xiàng)或1 項(xiàng)以上的下述表現(xiàn)：痙攣性咳嗽咳后回勾咳后嘔吐實(shí)驗(yàn)室和（或）流行病學(xué)證據(jù)：

13、百日咳患者接觸史分離到BPBP 核酸檢測(cè)陽(yáng)性,重癥病例與致死性病例,重癥百日咳（criti? cal pertussis）指需要進(jìn)入兒科重癥監(jiān)護(hù)病房（PI? CU）治療的百日咳病例，而惡性百日咳（malignant pertussis）指少見(jiàn)的致死性病例，也稱(chēng)為致死性百 日咳感染（fatal bordetella pertussis infection）。大多數(shù)重癥百日咳是未接受過(guò)免疫接種的嬰兒，這些病例的特征：年齡＜6 個(gè)月，持

14、 續(xù)心動(dòng)過(guò)速，嚴(yán)重的白細(xì)胞增多癥和淋巴細(xì)胞增多，早期出現(xiàn)呼吸困難或呼吸衰竭，常有神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。,研究發(fā)現(xiàn)肺高壓，白細(xì)胞增高是 不良預(yù)后的主要風(fēng)險(xiǎn)因素。白細(xì)胞增高、肺高壓與 機(jī)械通氣之間存在關(guān)聯(lián)，危重病例存在肺高壓、 快速進(jìn)展的壞死性肺炎、難于糾正的低氧血癥、休 克和心力衰竭。3 個(gè)月以 下危重病例中，白細(xì)胞計(jì)數(shù)增高、出生體重低、氣 管插管以及使用一氧化氮是與死亡相關(guān)的預(yù)測(cè)因 素，白細(xì)胞過(guò)多預(yù)示嚴(yán)重臨床表現(xiàn)和不良預(yù)后。,治療,抗生素治療

15、 疑似及有接觸史的高風(fēng)險(xiǎn)患者 可以不必等待實(shí)驗(yàn)室結(jié)果就開(kāi)始治療。痙咳前給予有效抗生素可以減輕疾病的嚴(yán)重性，但出現(xiàn)痙咳后，抗生素很少改變百日咳的病程和嚴(yán)重性， 但使用抗生素的目的是阻斷疾病傳播?？?生素治療時(shí)需考慮患者年齡和藥物副反應(yīng)，阿奇霉素和克拉霉素有更好的耐受性，是治療的一線(xiàn) 藥物，如果不能耐受大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)藥物，甲氧芐啶/磺 胺甲基異惡唑可以作為替代選擇，克林霉素也可 作為備選藥物。,對(duì)癥治療,困擾患兒的主要問(wèn)題是頻繁咳 嗽，對(duì)癥

16、治療可以改善患兒的生活質(zhì)量。治療藥 物包括糖皮質(zhì)激素、支氣管擴(kuò)張劑、鎮(zhèn)咳藥以及抗組胺藥等，目前沒(méi)有公認(rèn)的推薦意見(jiàn)，百日咳免疫 球蛋白對(duì)嚴(yán)重病例可能有效，但不能常規(guī)使用。,換血療法,危重病例處理 換血療法可移除盡可能多的 白細(xì)胞，防止肺高壓進(jìn)展和呼吸衰竭。指征包括白細(xì)胞極度增高或快速升高，同時(shí)出現(xiàn)呼吸、心率 增加和水過(guò)多的表現(xiàn)等。換血治療的效 果并非盡如人意，要合理選擇病例和實(shí)施時(shí)機(jī)。有 學(xué)者認(rèn)為，白細(xì)胞增高并非危重病例的病因，與

17、G 蛋白信號(hào)系統(tǒng)改變相關(guān)的心肺功能衰竭、肺高壓 才是真正原因。,一氧化氮療法,一氧化氮是選擇性肺血管擴(kuò)張劑，通過(guò)肺血 管肌層受體產(chǎn)生血管舒張作用，對(duì)體循環(huán)沒(méi)有明 顯影響。西地那非是選擇性磷酸二酯酶抑制劑，可使 環(huán)磷酸鳥(niǎo)苷（C-GMP）在肺部平滑肌細(xì)胞聚集，從而造成肺血管舒張，并能增強(qiáng)吸入一氧化氮的作用。然而實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)并不支持其有益于BP 感 染引起的肺高壓，推測(cè)是一氧化氮的炎性效應(yīng)和 氣管細(xì)胞毒素抵消了其對(duì)肺血管的擴(kuò)張作用。

18、,體外膜肺,在危重病例中，體外膜式氧合（ECMO）是最后的 挽救措 施［25］。較之其他病因，百日咳患者使用ECMO 往往有較高病死率和較長(zhǎng)使用 時(shí)間。,支氣管鏡治療,支氣管鏡術(shù)下藥物灌注，支氣管鏡術(shù)結(jié) 合N-乙酰半胱氨酸、重組人脫氧核糖核酸酶、鏈道 酶進(jìn)行灌注等治療可以選擇。,免疫新策略,2005 年全球 17 個(gè)國(guó)家的 37 名專(zhuān)家提出全球百日咳計(jì)劃（Global?Pertussis?Initiative）：（1）對(duì)青少年和成人

19、進(jìn)行普種；（2）對(duì)新生兒母親、家庭成員及其密切接種者進(jìn)行接種；（3）對(duì)衛(wèi)生保健工作者和保育員進(jìn)行選擇性接種；（4）繼續(xù)對(duì)4~6 歲學(xué)齡前兒童進(jìn)行加強(qiáng)免疫；（5）加強(qiáng)和 / 或改進(jìn)目前嬰幼兒的免疫接種策略。,藥物的預(yù)防,藥物預(yù)防可作為疫苗接種以外控制疫情暴發(fā)的輔助手段，推薦使用大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素，用法與治療相同。藥物的預(yù)防保護(hù)作用是有限的，并需注意其不良反應(yīng)。藥物的預(yù)防僅限用于可能獲得最大益處的情況：如發(fā)病前 3 周，以及密切接