產ndm泛耐藥腸桿菌

1、產NDM-1泛耐藥腸桿菌科細菌感染診療指南（試行版）,主講 張燕平,一、病原與流行情況,細菌產生能水解β-內酰胺類抗菌藥物的β-內酰胺酶，是細菌對β-內酰胺類抗菌藥物耐藥的主要機制。臨床分離細菌大多能產生β-內酰胺酶，已經(jīng)確定的β-內酰胺酶有數(shù)百種；各種酶分子結構和對β-內酰胺類水解能力存在較大差異，一般根據(jù)分子結構分為A、B、C、D四大類，其中B類酶在其活性部位結合有鋅離子，因此又稱為金屬β-內酰胺酶。,,產NDM-1（Ne

2、w Delhi Metallo-β-lactamase 1, Ⅰ型新德里金屬β-內酰胺酶）泛耐藥腸桿菌科細菌(以下簡稱產NDM-1細菌)是新近報道的泛耐藥細菌，由于其廣泛耐藥性導致感染治療十分困難。為指導臨床正確認識與診療這類細菌感染，特制定本指南。,其水解底物包括青霉素類、頭孢菌素類和碳青霉烯類等，表現(xiàn)為產酶細菌對這些藥物廣泛耐藥。金屬β-內酰胺酶首先在銅綠假單胞菌、不動桿菌中發(fā)現(xiàn)。近年來，在腸桿菌科細菌，如大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌等

3、中也有發(fā)現(xiàn)。迄今為止已經(jīng)確定的金屬β-內酰胺酶除NDM-1外，還包括IMP、VIM、GIM、SIM、SPM等型別。,,最早報道的產NDM-1細菌為肺炎克雷伯菌，于2008年在一位印度裔瑞典尿路感染患者中發(fā)現(xiàn)，對所有β-內酰胺類抗菌藥物耐藥，對環(huán)丙沙星也不敏感，僅對粘菌素敏感，深入研究發(fā)現(xiàn)這株細菌攜帶一種新型金屬β-內酰胺酶，并根據(jù)患者可能感染地點命名這種酶為NDM-1，其后還在這名患者糞便中分離到產NDM-1的大腸埃希菌。,,根據(jù)上述研

4、究結果，英國、印度等國研究人員在印度、巴基斯坦、英國等開展了較大范圍的流行病學調查，產NDM-1腸桿菌科細菌占所檢測細菌的1.2%-13%，主要菌種為大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌，其它細菌還有陰溝腸桿菌、變形桿菌、弗勞地枸櫞酸菌、產酸克雷伯菌、摩根摩根菌、普羅威登菌等；這些細菌主要引起尿路、血流、傷口、肺部和導管相關感染等。在美國、加拿大、日本、韓國、澳大利亞、比利時以及我國香港地區(qū)等都已經(jīng)有感染病例報道。,,產NDM-1細菌的傳播方式尚無

5、研究報道，但根據(jù)患者感染情況以及細菌本身特點，可能主要通過密切接觸，如污染的手和物品等方式感染。,二、臨床特點,與其它多重耐藥菌感染相似，以下患者屬于產NDM-1細菌感染的易感人群：疾病危重、入住重癥監(jiān)護室、長期使用抗菌藥物、插管、機械通氣等。,,產NDM-1細菌感染患者臨床表現(xiàn)與敏感菌感染沒有差別。主要感染類型包括泌尿道感染、傷口感染、醫(yī)院獲得性肺炎、呼吸機相關肺炎、血流感染、導管相關感染等。感染患者抗菌治療無效，特別是碳青霉烯類治療

6、無效，需要考慮產NDM-1細菌感染可能，及時采集臨床樣本進行細菌檢測。,三、實驗室診斷,產NDM-1細菌的實驗室診斷包括表型篩查、表型確認和基因確證三個步驟。,,（一）表型篩查在細菌藥物敏感性測定中，以美羅培南或亞胺培南紙片法（K-B法）或最低抑菌濃度（MIC）測定法對腸桿菌科細菌產酶情況進行初步篩查，如果達到以下標準，需要進行表型確認。厄他培南特異性較低，不推薦用于篩查試驗。,,1.K-B法：美羅培南（10μg紙片）或亞胺培南（10

7、μg紙片）抑菌圈直徑≤22mm。2.MIC測定法：美羅培南MIC≥2mg/L；或亞胺培南對大腸埃希菌、克雷伯菌屬、沙門菌屬和腸桿菌屬MIC≥2mg/L。,,（二）表型確認雙紙片協(xié)同試驗:采用亞胺培南(10μg)、EDTA（1500μg） 兩種紙片進行K-B法，兩紙片距離10-15mm，在含EDTA紙片方向處，亞胺培南抑菌圈擴大，即可判定產金屬酶。,,采用亞胺培南（美羅培南）/EDTA復合紙片進行K-B法藥敏試驗，復合紙片比單藥紙片的

8、抑菌圈直徑增大值≥5mm；亞胺培南（美羅培南）/EDTA復合E試條協(xié)同試驗測定MIC，單藥與復合制劑的MIC比值≥8，即可判定產金屬酶。,,（三）基因確證采用NDM-1的基因特異引物進行PCR擴增及產物測序，確定菌株是否攜帶blaNDM-1基因。各醫(yī)院對陽性結果須加以復核，同時將菌株送有條件的參考實驗室進一步檢測確證。,四、治療,目前有關產NDM-1細菌感染治療的臨床研究較少。產NDM-1細菌幾乎對所有β-內酰胺抗菌藥物耐藥，同時由

9、于細菌具有其它耐藥機制，對氨基糖苷類、喹諾酮類等也多耐藥，對多粘菌素和替加環(huán)素具有較高體外敏感性。,,（一）治療原則1.依據(jù)臨床微生物檢測結果，合理選擇抗菌藥物。2.臨床微生物室應擴大抗菌藥物敏感性測定范圍，包括范圍更廣的非β-內酰胺抗菌藥物（如氨基糖苷類、喹諾酮類、替加環(huán)素、米諾環(huán)素、磷霉素、多粘菌素等），為臨床用藥提供參考。,,3.去除感染危險因素，盡量減少對患者的侵襲性操作，及時撥出導管、膿腫引流等。4.積極治療原發(fā)疾病。

10、5.根據(jù)臨床特征進行中醫(yī)辨證治療。,,（二）抗菌藥物1.替加環(huán)素（tigecycline）:四環(huán)素類衍生物，超廣譜抗菌藥物，對產NDM-1細菌MIC90值為2-8mg/L，敏感率56%-67%。臨床研究單用或聯(lián)合用藥治療產碳青霉烯酶細菌感染有一定療效。,,2.多粘菌素（polymyxins）:屬多肽類抗菌藥物，包括多粘菌素B和粘菌素兩種。粘菌素對產NDM-1細菌MIC90為2-32mg/L，敏感率89%-100%。小樣本研究提示單用治

11、療效果差，需要和其它藥物聯(lián)合用藥。口服不吸收，需要靜脈注射給藥，腎毒性明顯。,,3.碳青霉烯類：產NDM-1細菌對碳青霉烯類耐藥，但體外MIC值差異較大，個別研究發(fā)現(xiàn)，對MIC值低（<4mg/L）的菌株感染有一定療效，需要和其它藥物聯(lián)合使用。,,4.氨基糖苷類：不同藥物間呈部分交叉耐藥，我國臨床分離的產金屬β-內酰胺酶腸桿菌科細菌對阿米卡星、異帕米星具有一定敏感性。對輕、中度感染可以單用，重度感染需要與其它藥物聯(lián)合應用。用藥期間注

12、意藥物耳腎毒性。,,5.氟喹諾酮類：腸桿菌科細菌對喹諾酮類耐藥突出，需要根據(jù)藥物敏感性測定結果選擇藥物。6.磷霉素：體外研究表明對部分耐藥菌有效，但缺乏臨床研究數(shù)據(jù)。,,（三）治療方案1.輕、中度感染：敏感藥物單用即可，如氨基糖苷類、喹諾酮類、磷霉素等，也可聯(lián)合用藥，如氨基糖苷類聯(lián)合環(huán)丙沙星、環(huán)丙沙星聯(lián)合磷霉素等。無效患者可以選用替加環(huán)素、多粘菌素。,,2.重度感染：根據(jù)藥物敏感性測定結果，選擇敏感或相對敏感抗菌藥物聯(lián)合用藥，如替加

13、環(huán)素聯(lián)合多粘菌素、替加環(huán)素聯(lián)合磷霉素、替加環(huán)素聯(lián)合氨基糖苷類、碳青霉烯類聯(lián)合氨基糖苷類、碳青霉烯類聯(lián)合多粘菌素、喹諾酮類聯(lián)合碳青霉烯類等。應嚴密觀察患者治療反應，及時根據(jù)藥物敏感性測定結果以及臨床治療反應調整治療方案。,五、預防和控制,（一）加強產NDM-1細菌的監(jiān)測。發(fā)現(xiàn)產NDM-1細菌后及時加以確認，并反饋相關科室，指導治療與感染控制，同時按規(guī)定報告；各醫(yī)療機構應定期回顧耐藥監(jiān)測結果，如有產NDM-1細菌被遺漏，及時采取補救措施。

14、,,（二）加強抗菌藥物合理使用管理。嚴格執(zhí)行抗菌藥物合理使用的管理規(guī)定，將碳青霉烯類按照特殊使用類抗菌藥物進行管理。,,（三）加強醫(yī)院感染預防與控制。1.加強醫(yī)務人員感染控制教育、培訓，強化對NDM-1細菌等多重耐藥菌感染的預防、控制的認識。2.在進行各種侵襲性操作中，嚴格執(zhí)行無菌操作。,,3.嚴格執(zhí)行《醫(yī)務人員手衛(wèi)生規(guī)范》（WS/T313-2009）：醫(yī)療機構必須提供充足的手衛(wèi)生設施。醫(yī)務人員在接觸病人前后、進行侵入性操作前、接

15、觸病人使用的物品或處理其分泌物、排泄物后，必須洗手或用含醇類速干手消毒劑擦手。,,4.加強對重點部門尤其是ICU物體表面的清潔、消毒。對醫(yī)務人員和病人頻繁接觸的物體表面，如生命監(jiān)護儀、微量輸液泵、呼吸機等醫(yī)療器械的面板或旋鈕表面、計算機鍵盤和鼠標、電話機、病人床欄桿和床頭桌等，采用適宜的消毒劑，每天必須仔細擦拭、消毒，疑似或確認有產NDM-1細菌感染或帶菌者，所處病室需增加消毒次數(shù)。,,5.隔離確診產NDM-1細菌感染或定植者，預防耐藥