藥理學(xué)教學(xué)擬副交感神經(jīng)藥

1、Parasympathomimetics（擬副交感神經(jīng)藥）,擬副交感神經(jīng)藥,膽堿受體激動(dòng)藥 抗膽堿酯酶藥物促乙酰膽堿釋放藥,膽堿受體激動(dòng)藥,根據(jù)藥物對受體亞型的選擇性不同分類M膽堿受體激動(dòng)藥 N膽堿受體激動(dòng)藥,,交感神經(jīng),副交感神經(jīng),C N S,運(yùn)動(dòng)神經(jīng),心肌、平滑肌、腺體,骨骼肌,NA(NE),Ach,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,NN,NN,NM,M,α

2、.β/M,M膽堿受體激動(dòng)藥,,M膽堿受體激動(dòng)藥,膽堿酯類: Ach, 醋甲膽堿, 卡巴膽堿, 貝膽堿擬膽堿生物堿: 毛果蕓香堿, 毒蕈堿,Ach,,減慢心率：負(fù)性頻率。 ACh能使竇房結(jié)舒張期自動(dòng)除極延緩、復(fù)極化電流增加，使動(dòng)作電位達(dá)閾值的時(shí)間延長，導(dǎo)致心率減慢。減慢房室結(jié)和普肯野纖維傳導(dǎo)：負(fù)性傳導(dǎo)。ACh可延長房室結(jié)和普肯野纖維的不應(yīng)期，使其傳導(dǎo)減慢。減弱心肌收縮力：負(fù)性肌力。一般認(rèn)為膽堿能神經(jīng)主要分布于竇房結(jié)、房

3、室結(jié)、普肯耶纖維和心房，而心室較少有膽堿能神經(jīng)支配。但對心室肌仍有一定抑制作用。由于迷走神經(jīng)末梢與交感神經(jīng)末梢緊密相鄰，迷走神經(jīng)末梢所釋放的ACh可激動(dòng)交感神經(jīng)末梢突觸前M膽堿受體，抑制交感神經(jīng)末梢NA釋放，使心室收縮力減弱。(交感神經(jīng)明顯興奮時(shí)),,血管內(nèi)皮 M3受體 NO 釋放 舒張,,,,,,突觸前膜M1受體 抑制NA 血管α受體,,,-,骨骼肌血管的平滑肌M：交感膽

4、堿能舒張纖維,,,,,A：血管內(nèi)皮完整,,圖6－1 乙酰膽堿擴(kuò)張去甲腎上腺素引起的血管收縮作用依賴于血管內(nèi)皮的完整性（A），如內(nèi)皮細(xì)胞受損，則ACh的擴(kuò)張血管作用消失（B）,,,,B：血管內(nèi)皮受損,,,,Ach,ACh與M1或M3受體結(jié)合,,G蛋白(Gq/11) 激活,,磷脂酶C(PLC)激活,磷脂酰肌 醇酯分解,,,三磷酸肌醇(IP3),,內(nèi)質(zhì)網(wǎng)貯存的Ca2+釋放,胞漿內(nèi)Ca2+濃度升高,平滑肌收縮、腺體分泌增加,,,M1，M

5、3 膽堿受體的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)制,,心臟： M2受體 負(fù)性心率，負(fù)性肌力，負(fù)性傳導(dǎo),ACh與心臟M2受體結(jié)合,,G蛋白(Gi/Go)激活,鉀通道激活,,抑制腺苷酸 環(huán)化酶(AC),抑制L-型鈣通道,,,,心肌動(dòng)作電位時(shí)程縮短,心肌收縮減弱、 房室結(jié)傳導(dǎo)減慢,cAMP水平下降,心臟起搏電流減弱、自律性下降,,,,M2 膽堿受體的激動(dòng)效應(yīng),Ach,Ach,Ach,大劑量Ach可激動(dòng)N受體NN: 神經(jīng)節(jié) 興奮NM

6、: 神經(jīng)肌接頭 收縮腎上腺髓質(zhì)：腎上腺素釋放,Ach,激動(dòng) NN 受體神經(jīng)節(jié)興奮交感神經(jīng)興奮: 血壓升高副交感神經(jīng)興奮: 腺體分泌，平滑肌收縮激動(dòng)腎上腺髓質(zhì)過量: 興奮 抑制激動(dòng) NM 受體：骨骼肌收縮,,貝膽堿,化學(xué)性質(zhì)較穩(wěn)定，不被膽堿酯酶水解對M膽堿受體具有相對選擇性，對胃腸道和膀胱平滑肌作用明顯術(shù)后腹氣脹、胃張力缺乏等,Methacholine（醋甲膽堿）,對M膽堿受體具有相對選擇性可被膽堿

7、酯酶水解對心血管作用明顯 臨床應(yīng)用: 口腔粘膜干燥癥禁忌癥：哮喘、冠脈缺血、潰瘍,Carbachol（卡巴膽堿）,藥理效應(yīng)與 Ach類似激動(dòng) M/N receptor不被膽堿酯酶水解對膀胱和腸道作用明顯 臨床應(yīng)用青光眼術(shù)后腹氣脹、尿儲(chǔ)留,生物堿類,毛果蕓香堿毒蕈堿,Pilocarpine（毛果蕓香堿）,藥理作用: 眼: 縮瞳，降低眼內(nèi)壓，調(diào)節(jié)痙攣腺體: 分泌胃腸道、呼吸道,房水回流通路,Pilocarpine,

8、（動(dòng)眼神經(jīng)的膽堿能神經(jīng)支配）,毛果蕓香堿激動(dòng),瞳孔括約肌 縮瞳,阿托品阻斷,瞳孔開大肌 擴(kuò)瞳,,（去甲狀腺素能神經(jīng)支配）,虹膜(包括瞳孔括約肌和瞳孔開大肌 ),毛果蕓香堿的縮瞳作用,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,α受體,M受體,睫狀體上皮 細(xì)胞分泌,血管滲出,房水 瞳孔,前房,前房角間隙,小梁網(wǎng),鞏膜靜脈竇,血流,,毛果蕓香堿的降低眼內(nèi)壓

9、作用,間隙擴(kuò)大,房水入循環(huán),毛果蕓香堿收縮瞳孔括約肌,縮瞳虹膜拉緊,虹膜根部變薄,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,降低眼內(nèi)壓,正常時(shí)晶體較扁平,受睫狀肌控制,環(huán)狀肌,輻射狀肌,,,,,(瞳孔括約肌),動(dòng)眼神經(jīng)興奮或毛果蕓香堿,,動(dòng)眼神經(jīng)膽堿能神經(jīng),睫狀肌向瞳孔中心 收縮，懸韌帶放松,(瞳孔開大肌),去甲腎上腺素能神經(jīng)支配 對眼調(diào)節(jié)無重要意義,,,,只視近物(調(diào)節(jié)痙攣),晶狀體變凸屈光度增加,毛果蕓香堿的調(diào)節(jié)痙攣?zhàn)饔?/p>

10、,,,,,,,,,,,外界,睫狀肌起點(diǎn),,,,,懸韌帶,毛果蕓香堿,臨床應(yīng)用青光眼促進(jìn)房水回流，降低眼內(nèi)壓不良反應(yīng)較多：視物發(fā)暗，調(diào)節(jié)性近視，白內(nèi)障患者視力下降等虹膜炎其他：放療后的口腔干燥等副作用：M受體興奮,Muscarine（毒蕈堿）,直接激動(dòng)M膽堿受體：毒性癥狀毒蘑菇中毒解毒：阿托品,Nicotine（煙堿）,迅速分布進(jìn)入中樞神經(jīng)、腎上腺髓質(zhì)、植物神經(jīng)節(jié)、血管壁及其他組織吸煙可誘導(dǎo)肝藥酶的活性，戒煙后酶活性仍可

11、持續(xù)達(dá)6個(gè)月之久應(yīng)用茶堿、鎮(zhèn)痛新、普萘洛爾、丙氧酚、肝素、咖啡因、吩噻嗪類、苯二氮卓類、胰島素等藥物時(shí)，血藥濃度均降低,煙堿,中樞神經(jīng)系統(tǒng)：小劑量煙堿可產(chǎn)生欣快感，大劑量煙堿可使興奮轉(zhuǎn)入抑制 心血管系統(tǒng)：小劑量煙堿可激活交感腎上腺素系統(tǒng)，兒茶酚胺釋放增加；大劑量時(shí)，心率減慢、心排血量減少、血壓下降 呼吸系統(tǒng)：小劑量煙堿興奮呼吸中樞，中毒劑量時(shí)中樞興奮轉(zhuǎn)入抑制（呼吸衰竭）煙堿可增加唾液腺及胃酸的分泌，使胃腸運(yùn)動(dòng)增多 依賴性,

12、煙堿,戒煙: 應(yīng)用煙堿制劑可以預(yù)防或減輕戒 煙時(shí)的戒斷癥狀，然后逐漸減量，最后完全戒除?？梢詭椭?機(jī)體建立膽堿受體的再適應(yīng)過程，同時(shí)可以減少煙草中其他有害成分對呼吸道、心血管等的損害，并消除對環(huán)境的污染。 常用的有尼古丁口香糖、尼古丁貼劑、尼古丁噴鼻劑、尼古丁煙嘴中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾?。喊柎暮Ｄ『团两鹕?,,抗膽堿酯酶藥和膽堿酯酶復(fù)活藥,膽堿酯酶， ChE,乙酰膽堿酯酶，AChErelatively specific for

13、 acetylcholine rapid acetylcholine hydrolysis at cholinergic synapses假性膽堿酯酶：對Ach特異性較低,AChE,分子組成,第一節(jié) 乙酰膽堿酯酶水解乙酰膽堿的過程,AchE,Ach===AchE Ach- AchE復(fù)合物 膽堿+乙?；痗AchE 乙酸+AchEThe entire process

14、 takes place in 150ms,,,,AchE,存在于膽堿能神經(jīng)末梢突觸間隙，特別是運(yùn)動(dòng)神經(jīng)突觸后膜，膽堿能神經(jīng)元內(nèi)和紅細(xì)胞中，等等活性高,抗膽堿酯酶藥,與 AchE結(jié)合 復(fù)合物 二甲胺基甲?；疉chE/磷?；疉chE （水解速度較慢）AchE暫時(shí)受抑，Ach堆積,,,抗膽堿酯酶藥的作用機(jī)制,Anticholinesterase agents,分類,易逆性抗膽堿酯酶藥物 : hydrat

15、ion process is prolonged for 30 minutes to 6 hours難逆性抗膽堿酯酶藥物: hydration process is prolonged for hundreds of hours,易逆性抗膽堿酯酶藥物,藥理作用眼 縮瞳，降低眼內(nèi)壓，調(diào)節(jié)痙攣胃腸道平滑肌收縮（食管,胃，小腸大腸）分泌增加,易逆性抗膽堿酯酶藥物,骨骼肌神經(jīng)肌肉接頭 治療劑量: Ach ; 直接興奮骨骼肌大劑

16、量: fibrillation of muscle fibers 纖維性顫動(dòng),,,易逆性抗膽堿酯酶藥物,呼吸、泌尿道平滑肌 收縮心血管系統(tǒng): increase activation in ganglia and at acetylcholine receptors on neruoeffector cells( HR ,BP ),,,易逆性抗膽堿酯酶藥物,腺體 分泌增加CNSLow conce

17、ntration: activation of EEG, subjective alerting responseHigh concentration: coma, respiratory arrest,臨床應(yīng)用,重癥肌無力：對癥治療，耐藥腹氣脹和尿儲(chǔ)留青光眼解毒阿爾茨海默病,不良反應(yīng),M effect: 惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉等N effect: 血壓升高，心率加快；肌無力，肌麻痹；肌痙攣中樞癥狀：共濟(jì)失調(diào)、驚厥、焦慮不

18、安、死亡變態(tài)反應(yīng),新斯的明,機(jī)制：抑制 AchE 活性對骨骼肌和胃腸道平滑肌選擇性較高臨床應(yīng)用: 重癥肌無力；腹氣脹和尿儲(chǔ)留；解毒；陣發(fā)性室上速,其他易逆性抗膽堿酯酶藥,吡斯的明：作用于新斯的明類似，但較弱，起效慢，作用時(shí)間長毒扁豆堿眼: 較毛果蕓香堿強(qiáng)，持久全身作用：中樞（先興奮后抑制）膽堿酯酶水解失活，半衰期短臨床應(yīng)用：青光眼，抗膽堿藥物中毒（阿托品，中樞抗膽堿藥物中毒）選擇性低，毒性大,其他易逆性抗膽堿酯酶藥

19、,依酚氯銨: 診斷（顯效快，作用時(shí)間短）加蘭他敏：可穿透血腦屏障地美溴銨: 青光眼，作用時(shí)間較長,中樞易逆性抗膽堿酯酶藥,阿爾茨海默病的治療多奈哌齊: improve cognitive ability利凡斯的明: neuropsychic symptoms 他克林: improve cognitive ability; liver toxicity,難逆性抗膽堿酯酶藥,有機(jī)磷酸酯類，有機(jī)磷農(nóng)藥機(jī)制：AchE活性受抑，A

20、ch堆積老化:磷酰化AchE 單烷氧基磷?；疉chE（無法復(fù)活）,,,,急性中毒,激動(dòng) M 受體：眼, 腺體, 呼吸道、消化道、泌尿道平滑肌激動(dòng) NM 受體: 肌無力，抽搐，震顫，肌麻痹CNS: 興奮，不安，驚厥，抑制（意識(shí)模糊，共濟(jì)失調(diào)，昏迷）激動(dòng) NN 受體:神經(jīng)節(jié)興奮其他多系統(tǒng)的并發(fā)癥：心血管系統(tǒng)，神經(jīng)系統(tǒng)等等,中毒診斷及防治,診斷有機(jī)磷農(nóng)藥接觸史典型中毒癥狀和體征：流涎、大汗、瞳孔縮小和肌顫CH

21、E測定預(yù)防,急性中毒的治療,消除毒物：洗胃；導(dǎo)瀉解毒藥物阿托品：對抗M樣癥狀；阿托品化（口干，皮膚干燥，肺部啰音消失，意識(shí)障礙減輕或出現(xiàn)輕度煩躁，體溫逐漸升高，瞳孔散大，皮膚干燥，四肢末梢由冷變暖，心率）。阿托品化后，可將阿托品減量或拉長給藥時(shí)間。AchE復(fù)活藥：減輕N樣癥狀；氯解磷定、碘解磷定,有機(jī)磷農(nóng)藥中毒,2001年 1月11日 羊城晚報(bào)（成都消息） 37歲男性，因家庭糾紛喝樂果中毒?；杳?，每30分鐘用5支阿托品，無

22、效 每10分鐘用5支，無效 每5分鐘用10支，連續(xù)使用72小時(shí)，總共用了1700支，850 mg 病人清醒，生命體征趨向平穩(wěn)。（阿托品的 最低致死量為成人80-130 mg ，兒童10 mg ）。,,,,氯解磷定（PAM-CL),恢復(fù)AchE活性直接解毒作用：與體內(nèi)游離的有機(jī)磷酸酯類結(jié)合對骨骼肌作用最明顯；對中樞神經(jīng)系統(tǒng)中毒癥狀也有改善劑量過大抑制AchE活性,應(yīng)用原則,聯(lián)合用藥：M膽堿受體阻斷藥+膽堿酯酶復(fù)活藥