腫瘤問題培訓(xùn)

1、| 1,內(nèi)部培訓(xùn)甘精胰島素與癌癥關(guān)系更新,醫(yī)學(xué)部 李霞2012年7月,僅供內(nèi)部使用,甘精胰島素與癌癥問題的起源和歷史變遷？,僅供內(nèi)部使用,| 2,,| 3,甘精胰島素與癌癥問題的起源和歷史變遷,僅供內(nèi)部使用,,起源：4篇Diabetologia文章,結(jié)束：ORIGIN？,6月,迄今為止發(fā)表的甘精胰島素與癌癥關(guān)系研究的匯總,僅供內(nèi)部使用,| 4,其中2012ADA發(fā)表的新數(shù)據(jù)一覽

2、,3項(xiàng)數(shù)據(jù)庫研究UNC新病人隊(duì)列研究US Kaiser研究北歐研究2項(xiàng)新的薈萃分析Peter Boyle， et al.Autier P, et al.ORIGIN研究,| 5,僅供內(nèi)部使用,三個(gè)數(shù)據(jù)庫研究-甘精胰島素不增加癌癥風(fēng)險(xiǎn),| 6,Data presented in an official ADA symposium, Jun 11, 2012, Philadelphia, US: C

3、T-SY13 Cancer Link with Insulin–Data from the U.S. and Northern Europe,僅供內(nèi)部使用,兩個(gè)薈萃分析-甘精胰島素不增加癌癥風(fēng)險(xiǎn),,14 個(gè)研究， >500 000 例患者 無證據(jù)表明甘精胰島素使用者較非甘精胰島素使用者增加了乳腺癌、前列癌、結(jié)直腸癌或總體癌的風(fēng)險(xiǎn)總體癌癥 (11 個(gè)研究)SRR 0.88 (95%

4、CI: 0.79, 0.97)結(jié)直腸癌 (6 個(gè)研究)0.73 (0.59, 0.91)乳腺癌(11 個(gè)研究)1.16 (0.97, 1.39)乳腺癌，甘精新病人 (3 個(gè)研究)0.87 (0.27, 2.80)前列腺癌 (7 個(gè)研究)1.22 (0.99, 1.50),,癌癥 : Boyle P, et al1,共分析40個(gè)研究，其中27個(gè)研究發(fā)現(xiàn)糖尿病患者的乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)增加27%僅限于絕經(jīng)后的T2DM女性患者受體重

5、和運(yùn)動(dòng)水平的影響在糖尿病患者中，與其他胰島素比較，使用甘精胰島素與乳腺風(fēng)險(xiǎn)增加不相關(guān)1.16 (0.97, 1.39),這些發(fā)現(xiàn)讓患者及醫(yī)生再次確信甘精胰島素的腫瘤安全性,乳腺癌 : Autier P, et al2,1. Boyle P, et al. Diabetes 2012;61(suppl 1):A345 [1332-P]; 2. Autier P, et al. Diabetes 2012;61(suppl 1):A

6、381 [1467-P].,僅供內(nèi)部使用,8,ORIGIN研究：甘精胰島素長期治療不增加癌癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn),,不增加總體癌癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn) (HR 1.00 95%CI 0.88, 1.13; P=0.97)不增加癌癥死亡率 (HR 0.94: 95%CI 0.77, 1.15: P=0.52) 不增加特殊位點(diǎn)癌癥風(fēng)險(xiǎn) （乳腺癌、結(jié)腸癌、前列腺癌等）,,8,甘精胰島素組,標(biāo)準(zhǔn)治療組,僅供內(nèi)部使用,Data presented in an of

7、ficial ADA symposium, Jun 11, 2012, Philadelphia, US: CT-SY13 Cancer Link with Insulin–Data from the U.S. and Northern Europe,,面對如此紛雜的研究數(shù)據(jù)我們?nèi)绾伪鎰e？,| 9,僅供內(nèi)部使用,認(rèn)識(shí)證據(jù)等級，辨清可靠信息RCT：一手證據(jù)級別的金標(biāo)準(zhǔn),| 10,ORIGIN為迄今為止證明甘

8、精胰島素不增加癌癥風(fēng)險(xiǎn)的最有力證據(jù),僅供內(nèi)部使用,,面對醫(yī)生的疑慮，我們?nèi)绾螒?yīng)對？,| 11,僅供內(nèi)部使用,醫(yī)生的疑慮,甘精胰島素的分子安全性（促有絲分裂作用）？ 甘精胰島素與乳腺癌關(guān)系？甘精胰島素的使用劑量與癌癥關(guān)系？甘精胰島素的使用時(shí)間與癌癥關(guān)系？,| 12,臨床前研究,數(shù)據(jù)庫研究,,,疑慮來源,僅供內(nèi)部使用,我們的應(yīng)對1,甘精胰島素的分子安全性（促有絲分裂作用）？

9、 甘精胰島素與乳腺癌關(guān)系？甘精胰島素的使用劑量與癌癥關(guān)系？甘精胰島素的使用時(shí)間與癌癥關(guān)系？,| 13,甘精胰島素體內(nèi)代謝轉(zhuǎn)化及活性代謝產(chǎn)物M1的安全性,ORIGIN研究,,證據(jù)來源,僅供內(nèi)部使用,甘精胰島素皮下注射后迅速轉(zhuǎn)換為活性代謝產(chǎn)物,Agin A, et al. Diabetes Metab 2007;33(3):205–12.,胰島素 GlyA21ArgB31[intermediate],

10、胰島素 GlyA21 [M1],胰島素 GlyA21desB30 [M2],甘精胰島素 [M0],,,,A鏈– GlyA21B鏈 – LysB29-ThrB30-Arg-B31-ArgB32-OH,A鏈– GlyA21Chain B – LysB29-ThrB30-ArgB31-OH,A鏈– GlyA21B鏈– LysB29-ThrB30-OH,A鏈– GlyA21B鏈– LysB29-OH,,,,僅供內(nèi)部使用,在T1DM患者血

11、漿中甘精胰島素主要以M1形式存在,Bolli G, et al. ADA 71st Scientific Sessions.Abstract No: 0071-OR,定量下限(33pmol/L),僅供內(nèi)部使用,在T2DM患者血漿中，甘精胰島素主要以M1形式存在,Lucidi P, et al. ADA 71st Scientific Sessions.Abstract No: 1092-P,僅供內(nèi)部使用,代謝產(chǎn)物M1的促生長活性與人

12、胰島素相似,,,Sommerfeld MR, et al. PloS ONE 2010 Mar 4;5(3):e9540.,甘精胰島素原型的促有絲分裂能力較人胰島素強(qiáng)，但其代謝產(chǎn)物M1促有絲分裂能力與人胰島素相似，且降糖能力（即代謝能力）與甘精胰島素原型相當(dāng),僅供內(nèi)部使用,,| 18,所以，任何以甘精胰島素原型進(jìn)行分子安全性分析的研究均是不科學(xué)的,僅供內(nèi)部使用,我們的應(yīng)對2,甘精胰島素的分子安全性（促有絲分裂作用）？

13、 甘精胰島素與乳腺癌關(guān)系？甘精胰島素的使用劑量與癌癥關(guān)系？甘精胰島素的使用時(shí)間與癌癥關(guān)系？,| 19,甘精胰島素體內(nèi)代謝轉(zhuǎn)化及活性代謝產(chǎn)物M1的安全性,ORIGIN研究,,僅供內(nèi)部使用,證據(jù)來源,ORIGIN證據(jù)：很難再被超越,ORIGIN能回答乳腺癌問題嗎？能。其結(jié)果發(fā)現(xiàn)甘精胰島素不增加乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)Origin能回答劑量與癌癥關(guān)系問題嗎？能。甘精胰島素終點(diǎn)平均劑量0.4U/Kg/d對中國人群

14、來說已經(jīng)比較大了。再去專門設(shè)計(jì)RCT研究探討更高劑量甘精胰島素與癌癥關(guān)系幾乎不可能了。若使用觀察性/數(shù)據(jù)庫研究去探討此問題，更高劑量人群的糖代謝紊亂更重、胰島素抵抗更重、肥胖程度更重等，這些本身就是癌癥的危險(xiǎn)因素，而觀察性研究固有的缺陷注定其無法完全平衡掉這些混雜因素，因此無法得出定論，更不能得出因果關(guān)系。ORIGIN能回答使用時(shí)間與癌癥關(guān)系的問題嗎？能。ORIGIN是迄今為止持續(xù)時(shí)間最長的大型隨機(jī)對照研究，能很好的證明長期使用甘精