影響含有谷氨酸殘基的凝血因子ⅱⅶⅸⅹ的羧化作用

1、影響血液和造血系統(tǒng)的藥物,,,第二十三章,要求,1．了解抗貧血藥鐵制劑、葉酸及維生素B12的作用機(jī)制，并掌握其臨床應(yīng)用及主要不良反應(yīng)。2．熟悉抗凝血藥、促凝血藥的作用機(jī)制。掌握其臨床用途和主要不良反應(yīng)。3．了解促白細(xì)胞生成藥的臨床應(yīng)用及不良反應(yīng)。4. 熟悉血容量擴(kuò)張藥的作用、應(yīng)用。,第一節(jié) 抗貧血藥,分類：缺鐵性貧血： 鐵劑 營養(yǎng)

2、性貧血巨幼紅細(xì)胞性貧血： 惡性貧血 葉酸和維生素B12 再生障礙性貧血： 治療比較困難。,,分類及治療,巨幼紅細(xì)胞性貧血,缺鐵性貧血,再生障礙性貧血,鐵劑,維生素B12、葉酸,環(huán)孢菌素A、骨髓移植,貧血的治療,主要應(yīng)用抗貧血藥進(jìn)行貧血的補(bǔ)充治療，并根據(jù)貧血的類型選擇不同藥物。

3、 一、鐵制劑 二、葉酸 三、維生素 B12,鐵是構(gòu)成血紅蛋白、肌紅蛋白、血紅素酶等不能缺少的成分。鐵缺乏，會(huì)引起小細(xì)胞低色素性貧血，即缺鐵性貧血,鐵 制 劑硫酸亞鐵、枸椽酸鐵銨和右旋糖酐鐵。,制劑特點(diǎn) 硫酸亞鐵 為Fe2+，吸收良好，價(jià)格也 低，最常用。 枸椽酸鐵銨 為Fe3+，，吸收差，但可制

4、 成糖漿供小兒應(yīng)用。 右旋糖酐鐵 供注射應(yīng)用，僅限于少數(shù) 嚴(yán)重貧血而又不能口服者應(yīng)用,[藥動(dòng)學(xué)] 吸收：Fe2+,小腸上段，被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)，少部分以主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)吸收。 影響因素 腸粘膜: Fe2+ Fe3+ +去鐵蛋白 鐵蛋白儲(chǔ)存 血液： 入血 Fe3+ +轉(zhuǎn)鐵蛋白 造血組織,鐵

5、劑,,,,,,鐵,轉(zhuǎn)鐵蛋白,造血,,,,,,影響因素：胃酸、維生素C、食物中果糖、半胱氨酸等有助于鐵的吸收。 胃酸缺乏以及食物中高磷、高鈣、鞣酸等物質(zhì)使鐵沉淀，妨礙吸收?？顾崴幒退沫h(huán)素等藥物不利于鐵的吸收。,轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和后，吸收停止，未吸收的鐵隨大便排出。,排泄 腸粘膜細(xì)胞脫落、膽汁、尿液、汗液,貯存 鐵蛋白和含鐵血紅素兩種形式,[作用用途] Fe3+與轉(zhuǎn)鐵蛋白結(jié)合復(fù)合物，再與胞漿膜上受體結(jié)合，通過受

6、體介導(dǎo)的胞飲作用輸送至造血組織，酸性環(huán)境下釋出鐵供造血或儲(chǔ)存，而釋放出的轉(zhuǎn)鐵蛋白恢復(fù)其轉(zhuǎn)鐵功能。,原卟啉,Fe3+,血紅素,珠蛋白,血紅蛋白,線粒體,,,,,用途,1. 慢性失血性貧血 月經(jīng)過多、消化道潰瘍、痔瘡等2. 缺鐵性貧血 營養(yǎng)不良、妊娠、兒童生長期等,不良反應(yīng),1. 胃腸道反應(yīng)；便秘、黑糞 便秘，因鐵與腸腔中硫化氫結(jié)合，減少了硫化氫對腸壁的刺激作用 2. 急性鐵中毒 小兒誤服1g以上鐵

7、劑可引起急性中毒，表現(xiàn)為壞死性胃腸炎癥狀，可有嘔吐、腹痛、血性腹瀉，甚至休克、呼吸困難、死亡。 急救措施以磷酸鹽或碳酸鹽溶液洗胃，并以特殊解毒劑去鐵胺,葉酸 folic acid,構(gòu)成 蝶啶核、對氨苯甲酸、谷氨酸分布 動(dòng)植物性食物，其中以酵母、 肝、綠葉蔬菜中含量最多。特點(diǎn) 不耐熱,,葉酸類和維生素B12,葉酸,,5-甲基四氫 葉酸,,VB12,甲

8、基VB12,,嘌呤合成 胸嘧啶合成 氨基酸互變,參與核酸、膽堿、蛋氨酸合成、脂肪、糖代謝 維持神經(jīng)組織髓鞘完整性,,四氫 葉酸,,食物中葉酸進(jìn)人體內(nèi)轉(zhuǎn)化為具有活性的5—甲基四氫葉酸。進(jìn)入細(xì)胞后5—甲基四氫葉酸作為甲基供給體使維生素B12轉(zhuǎn)成甲基B12，而自身變?yōu)樗臍淙~酸后者能傳遞一碳單位，參與體內(nèi)多種生化代謝,藥理作用,甲氨蝶呤、乙胺嘧啶、甲氧芐啶等抑制二氫葉酸還原酶，所致巨幼紅細(xì)胞性貧血，應(yīng)用葉酸無效，需用甲酰四氫葉酸鈣治療

9、。,,,,,,巨幼紅細(xì)胞性貧血 因胸腺嘧啶核苷酸合成受阻，細(xì)胞有絲分裂發(fā)生障礙，影響血細(xì)胞發(fā)育。胃炎和舌炎 因生長迅速的胃腸粘膜、上皮細(xì)胞受損,葉酸缺乏時(shí),臨床應(yīng)用,（1）巨幼紅細(xì)胞性貧血 補(bǔ)充療法，與VB12合用效果更好       但甲氨蝶呤、乙胺嘧啶、甲氧芐啶等所致的需用甲酰四氫葉酸鈣治療，因FH2還原酶

10、被抑制，應(yīng)用葉酸無效。（2） VB12缺乏所致的惡性貧血       大劑量葉酸可糾正血象，但不能改善神經(jīng)癥狀。,維生素 B12 (vitaminB12 ),含鈷復(fù)合物，廣泛存在于動(dòng)物內(nèi)臟、牛奶、蛋黃中。藥用的有氰鈷胺、羥鈷胺、硝鈷胺。,,吸收 先與胃壁細(xì)胞分泌的內(nèi)因子結(jié)合，再與微絨毛膜上的特殊受體結(jié)合進(jìn)入細(xì)胞后釋出內(nèi)因

11、子和B12，B12即進(jìn)入血中。 當(dāng)胃粘膜萎縮而致“內(nèi)因子”減少時(shí)，B12吸收減少引起惡性貧血。儲(chǔ)存 大部分儲(chǔ)存于肝內(nèi)，排泄 尿,體內(nèi)過程,,[藥理作用] 維生素B12為細(xì)胞分裂和維持神經(jīng)組織髓鞘完整所必需 1. 參與核酸和蛋白質(zhì)的合成 B12是dUMP甲基化生成dTMP過程中輔酶，dTMP參與DNA的合成，,2. 促進(jìn)THFA的循環(huán)利用

12、 細(xì)胞內(nèi)儲(chǔ)存的N5-甲基四氫葉酸，在B12的參與下生成甲基B12和THFA。此反應(yīng)同時(shí)也將B12的甲基轉(zhuǎn)給同型半胱氨酸生成蛋氨酸即甲硫氨酸。,N5-甲基四氫葉酸 四氫葉酸 同型半胱氨酸

13、 蛋氨酸,,3. 參與三羧酸循環(huán) B12能促進(jìn)脂肪代謝的中間產(chǎn)物甲基丙二酸轉(zhuǎn)變?yōu)殓晁岫鴧⑴c三羧酸循環(huán)，保持有鞘神經(jīng)纖維功能的完整性。,L-甲基丙二酰CoA 琥珀酰CoA,L-甲基丙二酰CoA變位酶,,5‘-脫氧腺苷胺素,,惡性貧血及巨幼紅細(xì)胞性貧血神經(jīng)系統(tǒng)疾病、肝病等輔助治療。,[

14、臨床應(yīng)用],紅細(xì)胞生成素 EPO,1、EPO與紅系干細(xì)胞表面的EPO受體結(jié)合→細(xì)胞內(nèi)磷酸化和 [Ca2+]↑，促進(jìn)紅系干細(xì)胞增生和成熟，并促使網(wǎng)織紅細(xì)胞釋放入血。 2、用于各種原因的貧血，尤其腎衰進(jìn)行血液透析貧血者 3、不良反應(yīng)少，主要有與紅細(xì)胞快速增加，血粘度增高有關(guān)的高血壓、血凝增強(qiáng)等。 4、臨床用為重組人紅細(xì)胞生成素,第二節(jié) 促凝血藥和抗凝血藥,凝血和抗凝血纖溶和抗纖溶　 保持動(dòng)態(tài)平

15、衡，共同維持血液的流動(dòng)性。凝血亢進(jìn)-------血管內(nèi)凝血----血栓栓塞性疾病抗凝亢進(jìn)------- 出血性疾病,血液凝固過程,內(nèi)源性途徑 參與凝血過程的全部物質(zhì)都存在于血液中，不需要其他組織的物質(zhì)參加；或血液在體外接觸異物表面而觸發(fā)的凝血過程。外源性途徑 在凝血過程中有其他組織的物質(zhì)（如損傷組織釋放的因子）參加而引起的凝血過程。,,Ⅰ 纖維蛋白原Ⅱ 凝

16、血酶原 Ⅲ 組織凝血激素 Ⅳ Ca2+Ⅴ 前加速素Ⅶ 前轉(zhuǎn)變素 Ⅷ 抗血友病因子Ⅸ 血漿凝血激酶 Ⅹ Stuart-Prower因子Ⅺ 血漿凝血激酶前質(zhì) Ⅻ 接觸因子ⅩⅢ 纖維蛋白穩(wěn)定因子,凝血因子,前激肽釋放酶、高分子激肽原血小板的磷脂,一、促凝血藥,通過激活凝血過程的某些因子而防治某些凝血功能低

17、下所致的出血性疾病。維生素 K、氨甲苯酸、氨甲環(huán)酸,維生素K,基本結(jié)構(gòu)為甲萘醌。K1：存在于植物中K2：由腸道細(xì)菌合成K3：人工合成K4：人工合成,脂溶性,水溶性,,,藥動(dòng)學(xué),吸收 K1、K2需膽汁助溶，K3、K4腸道吸收，肌注時(shí)均很快被吸收。分布 先集中于肝并迅速降低，少量貯存于組織排泄 大部分以原形經(jīng)膽汁或尿排出,藥理作用 參與凝血因子II, VII, IX

18、, X活化 氫醌型維生素K 環(huán)氧型維生素K,,g-羧化酶,,,維生素K環(huán)氧化還原酶,凝血因子II, VII, IX, X,凝血因子IIa, VIIa, IXa, Xa,維生素K,臨床應(yīng)用 用于維生素K缺乏引起的出血 1.阻塞性黃疸、膽瘺、慢性腹瀉、

19、胃腸廣泛手 術(shù)后患者(維生素K吸收障礙） 2. 長期口服廣譜抗生素、新生兒出血 (維生素K合成障礙） 3. 口服過量香豆素類和水楊酸類等所致出血 （抑制維生素K反復(fù)利用）,,,不良反應(yīng),1. 局部潮紅，出汗，胸悶，支氣管痙攣，血壓劇降等（靜注過快） 2. 新生兒、早產(chǎn)兒溶血及高鐵血紅蛋白癥 3、葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺乏病人也可誘發(fā)溶血。

20、過量用香豆素類解救,（二）抗纖維蛋白溶解藥 氨 甲 環(huán) 酸 體內(nèi)過程 給藥途徑 口服吸收但緩慢而不完全 t1/2 1-3h藥理作用 止血 機(jī)制： 競爭性抑制纖溶酶原激活因子，使纖溶酶原不能轉(zhuǎn)化纖溶酶,臨床應(yīng)用 纖溶系統(tǒng)亢進(jìn)引起的出血 如前列腺、尿道、肺、肝、胰、子宮、腎上腺、

21、甲狀腺 等富含纖溶酶原激活物臟器外傷或手術(shù)后出血不良反應(yīng) 1.頭暈、頭痛及嗜睡 2. 血栓或心肌梗死,氨 甲 苯 酸 抗纖溶，但抗纖溶活性低于氨甲環(huán)酸 臨床應(yīng)用同氨甲環(huán)酸 不良反應(yīng)較輕,二、抗凝血藥,抗凝血藥是一類干擾凝血因子，阻止血液凝固的藥物，主要用于血栓栓塞性疾病的預(yù)防與治療。,主要有肝素及香豆素類,,Χ Χ a凝血酶原 凝血酶纖維蛋白原 纖

22、維蛋白,凝血過程：三階段,,,,粘多糖硫酸酯大分子化合物帶有大量負(fù)電荷，呈強(qiáng)酸性藥用肝素由豬小腸粘膜和牛肺提取,肝素,[化學(xué)結(jié)構(gòu)與來源],體內(nèi)過程,口服無效皮下注射吸收差，肌注可致血腫一般靜脈給藥肝代謝，腎排泄肝素抗凝活性t1/2與隨給藥劑量增加而延長,,,促進(jìn)抗凝血酶Ⅲ（AT Ⅲ）的活性 AT Ⅲ是凝血酶及因子Ⅸα、 Ⅹα 、 Ⅺα 、 Ⅻα的抑制劑 AT Ⅲ與凝血酶及因子Ⅸα、Ⅹα 、Ⅺα 、

23、Ⅻα形成復(fù)合物并抑制這些凝血因子 肝素可加速這一反應(yīng)達(dá)千倍以上,機(jī)制,【藥理作用】,1、抗凝特點(diǎn)：（1）體內(nèi)、體外均抗凝（2）作用強(qiáng)而迅速（3）對已形成的血栓無溶解作用（4）口服無效,靜脈給藥,2、調(diào)血脂 釋放脂蛋白酶到血液中，分解甘油三酯，加速乳靡微粒和VLDL分解，提高HDL。3、抗炎作用 抑制白細(xì)胞游走、粘附、趨化4、抑制血小板聚集，抗血管內(nèi)膜增生,1．急性血栓栓塞性疾病 防止血栓形成與擴(kuò)

24、大 2．彌漫性血管內(nèi)凝血（DIC） 早期應(yīng)用，防止因纖維蛋白原及其他 凝血因子耗竭而發(fā)生繼發(fā)性出血。  3．體外抗凝 心血管手術(shù)、心導(dǎo)管、血液透析等,【臨床應(yīng)用】,1. 自發(fā)性出血 措施：停用肝素 注射魚精蛋白 2. 過敏反應(yīng) 3.其他： 早產(chǎn)及胎兒死亡

25、 血小板缺乏 骨質(zhì)疏松 （長期使用）,【不良反應(yīng)】,（口服抗凝藥） 基本結(jié)構(gòu)：4-羥基香豆素,香豆素類,常用藥： 雙香豆素 華法林（芐丙酮香豆素） 醋硝香豆素（新抗凝）,1、口服吸收完全 2、與血漿蛋白結(jié)合率為

26、90%～99% 3、 t1/2為10～60小時(shí) 4、 主要在肝及腎中代謝,【體內(nèi)過程】,維生素K拮抗劑 阻止凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的活化,【機(jī)制】,氫醌型維生素K 環(huán)氧型維生素K,,g-羧化酶,,,維生素K環(huán)氧化還原酶,凝血因子II, VII, IX, X,凝血因子IIa, VIIa, IXa, Xa,1、抑制維生素K由環(huán)氧化物向氫醌

27、型轉(zhuǎn) 化，從而阻止維生素K的反復(fù)利用2、影響含有谷氨酸殘基的凝血因子Ⅱ、 Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的羧化作用，使這些因子 停留于無 凝血活性的前體階段,1、體內(nèi)抗凝，體外無效 2、對已具活性的凝血因子無抑制作用 3、 起效慢，作用時(shí)間長 4、口服有效 5、對已形成的血栓無溶解作用,抗凝作用特點(diǎn)：,血栓栓塞性疾病可防止血栓形成與發(fā)展因起效慢一般先與肝素合用，經(jīng)1-3日后，再停用肝素,【臨

28、床應(yīng)用】,【不良反應(yīng)】,自發(fā)性出血 措施： 1、 用藥期間凝血酶原時(shí)間控制在18-24S 2、用維生素K對抗,①食物中維生素K缺乏或應(yīng)用廣譜抗生素可使本類藥物作用加強(qiáng)。②阿司匹林、羥基保泰松可與本類藥物發(fā)生協(xié)同作用。③巴比妥類、苯妥英鈉誘導(dǎo)肝藥酶，可使本類藥物作用減弱。④ 西咪替丁等因抑制肝藥酶使本類藥物作用加強(qiáng)。,【藥物相互作用】,枸櫞酸鈉,機(jī)制 枸櫞酸根離子與血中Ca2+形成難解離的可溶性絡(luò)合物

29、血中Ca2+減少凝血過程受阻,作用特點(diǎn),體外抗凝用途 體外血液保存不良反應(yīng) 大量輸血導(dǎo)致血Ca2+降低，導(dǎo)致手足 抽搐，心功能不全，血壓下降 新生兒及幼兒易發(fā)生,,,環(huán)氧化酶,TXA2合成酶,PG過氧化物,TXA2,ATP cAMP5’-AMP,,腺苷酸環(huán)化酶,,磷酸二酯酶,雙嘧達(dá)莫,,（－）,,（－）,花生四烯酸,二、 抗血小板藥

30、,,,ADP,,強(qiáng)效血小板抑制劑；能抑制二磷酸腺苷(ADP)、花生四烯酸(AA)、膠原、凝血酶和血小板活化因子等所引起的血小板聚集。,噻氯匹定,雙嘧達(dá)莫（潘生丁）,藥理作用 抑制血小板聚集 磷酸二酯酶抑制藥 機(jī)制： 1. 增加血小板內(nèi)cAMP濃度 2. 增加PGI2活性 3. 抑制腺苷再攝取 4. 輕度抑制血小板環(huán)氧化酶,,cAMP,磷酸二酯酶,5’-AMP,(－),雙嘧達(dá)莫,,,溶栓藥,也

31、稱纖維蛋白溶解藥治療急性血栓栓塞性疾病對形成已久并已機(jī)化的血栓難已發(fā)揮作用,纖溶酶原,纖溶酶,纖維蛋白纖維蛋白原,,,,,降解產(chǎn)物,,激活物,抑制物,,,,纖維蛋白溶解藥,鏈 激 酶 藥理作用 溶栓 間接激活纖溶酶,,鏈激酶 ＋ 纖溶酶原 鏈激酶－纖溶酶原復(fù)合物,鏈激酶－纖溶酶復(fù)合物,,,構(gòu)象改變而自身催化,纖溶酶,,（＋）,纖維蛋白

32、 溶解產(chǎn)物,,,（＋）,,體內(nèi)過程 給藥途徑 靜脈給藥 t1/2 23min 臨床應(yīng)用血栓栓塞性疾病 急性心肌梗死、靜脈血栓形成、肺栓塞、動(dòng)脈血栓栓塞、透析通道栓塞、人工瓣膜栓塞等首次劑量宜大早期給藥血栓形成不超過6h療效最佳,

33、不良反應(yīng),1. 出血 嚴(yán)重出血可注射對羧基芐胺對抗 2. 過敏反應(yīng) 活動(dòng)性出血、嚴(yán)重高血壓、急慢性腎功能不全患者禁用,尿 激 酶（UK） 藥理作用 溶栓 直接激活纖溶酶原 纖溶酶原

34、 纖溶酶,,尿激酶,,（＋）,,凝塊表面纖維蛋白或 裂解產(chǎn)物 血液中的纖維蛋白原,,,體內(nèi)過程 給藥途徑 靜脈給藥 t1/2 16min臨床應(yīng)用 血栓栓塞性疾病 僅用于SK過敏或耐藥者

35、 （價(jià)格昂貴）不良反應(yīng) 出血但較鏈激酶輕，無過敏反應(yīng),組織型纖溶酶原激活藥藥理作用 溶解血栓 選擇性纖維蛋白溶栓藥 對血液中纖溶酶原作用弱． 對與纖維蛋白結(jié)合的纖溶酶原作用則強(qiáng),體內(nèi)過程 給藥途徑 靜脈給藥 t1/2

36、 5-10min臨床應(yīng)用 血栓栓塞性疾?。ㄔ皆缰委熜Ч胶茫?血容量擴(kuò)充劑,基本要求能維持血液膠體滲透壓排泄較慢無毒無抗原性,右旋糖酐,中分子量（平均分子量為70 000）低分子量（平均分子量為40 000）小分子量（平均分子量為10 000）分別稱右旋糖酐70 右旋糖酐40 右旋糖酐10,【藥理作用】,擴(kuò)充血容量，維持血壓防止血栓形成和改