第三篇中樞神經(jīng)及傳入神經(jīng)藥理學(xué)

1、第19章 解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥(antipyretic-analgesic and antinflammatory drugs),非甾體類抗炎藥（nonsteroidal anti-inflammatory drugs, NSAIDs) 阿斯匹林類藥 前列腺素合成酶抑制劑 （前列腺素 prostaglandin，PG）,共同作用 1.解熱作用 降低發(fā)熱者的體溫，對(duì)正常人體溫?zé)o影響。 發(fā)熱原因：病原體刺激中

2、性粒細(xì)胞→內(nèi)熱原（IL-1）→C.N.S →體溫調(diào)節(jié)中樞的PG合成與釋放↑→體溫調(diào)節(jié)點(diǎn)↑→發(fā)熱。 解熱機(jī)制：NSAIDs 抑制PG合成酶（環(huán)氧酶）→ PG合成↓,2.鎮(zhèn)痛作用 中等程度鎮(zhèn)痛，對(duì)慢性鈍痛效果好。 作用部位：主要在外周。 鎮(zhèn)痛機(jī)制：損傷或炎癥→局部產(chǎn)生和釋放致炎物質(zhì)（緩激肽、PG）： 緩激肽→引起疼痛 PG →致痛、痛覺(jué)N末梢敏感性↑ NSAIDs抑制環(huán)氧酶→PG合成↓,

3、,,3.抗炎作用 除苯胺類外均有此作用。PG是參與炎癥反應(yīng)的重要活性物質(zhì)，抑制PG合成具有抗炎作用。,NSAIDs的作用機(jī)制：抑制環(huán)氧酶使PG合成減少,環(huán)氧酶（cyclo-oxygenase, COX）有二個(gè)亞型 COX1 和 COX2，,COX1 和 COX2的特性比較,COX1 COX2,,,生成 存在于正常組織,經(jīng)細(xì)胞誘導(dǎo)，存在于受損傷組織,功能,

4、催化合成 PGE2、PGI2 有穩(wěn)定和保護(hù)細(xì)胞的作用,催化合成PGE2、PGI2是原炎性，具有強(qiáng)烈的致炎、致痛作用,,水楊酸類,包括,,,乙酰水楊酸鈉（阿斯匹林）,水楊酸鈉：刺激性大，僅作外用,阿斯匹林（aspirin） －乙酰水楊酸（acetylsalic acid）,〔體內(nèi)過(guò)程〕 吸收：迅速，大部分在小腸上段吸收。 分布：水解產(chǎn)物乙酸和水楊酸，水楊酸鹽與蛋白結(jié)合率80%～90%，分布到各個(gè)組織，進(jìn)入關(guān)節(jié)

5、腔、c.s.f、乳汁，通過(guò)胎盤(pán)。,代謝： 水解能力有限，口服小劑量（0.6g）按一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除， t1/2 短，2～3h；大劑量時(shí)，按零級(jí)動(dòng)力學(xué)消除， t1/2 延長(zhǎng)，可達(dá)15～30h。 排泄：經(jīng)腎臟排泄，堿化尿液加速排泄。,〔作用及應(yīng)用〕 1. 解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎抗風(fēng)濕 止鈍痛，抗風(fēng)濕療效明顯確實(shí)； 2.抑制血小板聚集,小劑量（40～80mg）阿司匹林可最大限度的抑制血小板聚集。 TXA2

6、（血栓素A2）是強(qiáng)大的血小板釋放及聚集的誘導(dǎo)劑，抑制環(huán)氧酶 → PG合成↓，TXA2 ↓ → 抗血小板聚集。 大劑量（0.3g）時(shí)，抑制血管壁內(nèi)環(huán)氧酶的活性 → PGI2↓， PGI2是TXA2的生理性對(duì)抗物，PGI2↓可促進(jìn)凝血和血栓形成。,〔不良反應(yīng)〕 1.胃腸道反應(yīng) 1)直接刺激胃粘膜引起； 2)長(zhǎng)期用引起胃粘膜損傷→誘發(fā)和加重潰瘍→ 潰瘍者禁用。 2.凝血障礙 有出血傾向、肝功能

7、障礙、血友病、低凝血酶原血癥、VK缺乏者禁用。 3.過(guò)敏反應(yīng) 偶見(jiàn)皮疹、蕁麻疹、血管神經(jīng)性水腫、過(guò)敏性休克,“阿斯匹林哮喘” 某些哮喘患者服用后可產(chǎn)生。原因與抑制PG合成有關(guān)。花生四烯酸有二條代謝途徑：一是通過(guò)環(huán)氧酶合成PG，另一是通過(guò)脂氧化酶生成白三烯，具有收縮支氣管平滑肌的作用，當(dāng)PG↓時(shí)，內(nèi)源性支氣管收縮物質(zhì)占優(yōu)勢(shì)→哮喘。 “阿斯匹林哮喘”不能用adrenaline治療，停藥或用PG對(duì)抗。,4.水楊酸

8、反應(yīng) 劑量過(guò)大（5g/日）出現(xiàn)，有頭痛、旋暈、惡心、嘔吐、耳鳴、聽(tīng)力障礙，是中毒的表現(xiàn)，嚴(yán)重者有過(guò)度換氣、酸堿平衡障礙、高熱、精神錯(cuò)亂，立即停藥。 5.瑞夷（Reye）綜合征 在有病毒感染發(fā)熱的小兒或青年服用易發(fā)生，表現(xiàn)為嚴(yán)重肝功障礙和腦病，少見(jiàn)但可致死。,〔藥物相互作用〕 將某些與血漿蛋白結(jié)合率高的藥物從結(jié)合部位置換出來(lái)→游離型↑→作用↑： 與香豆素合用 →抗凝作用↑→出血；

9、 與甲磺丁脲合用→降糖作用↑→低血糖； 與腎上腺皮質(zhì)激素合用→ 抗炎作用↑→誘發(fā)潰瘍。 與呋噻米合用競(jìng)爭(zhēng)腎小管分泌部位→水楊酸排泄↓ →蓄積中毒； 與甲氨蝶呤合用防礙其從腎小管分泌→毒性↑,苯胺類對(duì)乙酰氨基酚（acetaminophen） 又名撲熱息痛（paractamol）是非那西丁的活性代謝產(chǎn)物，毒性小于非那西丁。解熱鎮(zhèn)痛作用強(qiáng)，抗炎抗風(fēng)濕作用很弱，臨床用于止鈍痛。不良反應(yīng)較少

10、，偶見(jiàn)皮疹、蕁麻疹、藥熱、粒細(xì)胞減少。中毒可致肝、腎損害。,〔體內(nèi)過(guò)程〕,非那西丁,,75%～80%,對(duì)氨苯乙醚,,羥化物（毒性）,,高鐵血紅蛋白血癥,溶血性貧血,腎乳頭壞死、間質(zhì)性腎炎,肝損害,對(duì)乙酰氨基酚,,,極少部分,,,,葡萄糖醛酸結(jié)合,腎臟排泄,,吡唑酮類,保泰松（phenylbutazone） 羥布宗（oxyphenbutazone）是保泰松的代謝產(chǎn)物 氨基比林 因可引起粒細(xì)胞減少，只作為復(fù)方成分之一應(yīng)

11、用。 吡唑酮類抗炎抗風(fēng)濕作用強(qiáng)，主要用于強(qiáng)直性關(guān)節(jié)炎等的治療，因不良反應(yīng)多，已少用。,其他抗炎有機(jī)酸類,吲哚美辛（indomethacin，消炎痛）〔作用及應(yīng)用〕抑制環(huán)氧酶作用強(qiáng)，抗炎、解熱作用顯著，對(duì)炎性疼痛效果明顯。用于急性風(fēng)濕性和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎、不易控制的癌性發(fā)熱。,〔不良反應(yīng)〕 選擇性抑制COX1 1.胃腸道反應(yīng) 2.C.N.S 頭痛、旋暈、偶有精神 失常 3.造血

12、S 粒細(xì)胞減少，血小板減 少、再障 4.過(guò)敏反應(yīng) 皮疹，哮喘,甲芬那酸、氯芬那酸、雙氯芬酸 非選擇性環(huán)氧酶抑制藥，有解熱鎮(zhèn)痛、消炎抗風(fēng)濕作用。 布洛芬（ibuprofen）非選擇性抑制環(huán)氧酶，胃腸道反應(yīng)輕 吡羅喜康（piroxicam）選擇性抑制COX1 美洛喜康（meloxicam）選擇性抑制COX2，抗炎作用強(qiáng)，不良反應(yīng)小。t1/2 長(zhǎng) 尼美舒利（nimesulide）較高的選擇性