腦出血后腦水腫的現(xiàn)代研究進(jìn)展

1、腦出血后腦水腫的現(xiàn)代研究進(jìn)展,,腦出血(intracerebralhemorrhage,ICH) 的多種嚴(yán)重繼發(fā)癥狀, 如:腦水腫、顱內(nèi)壓增高、腦疝等與患者預(yù)后密切相關(guān),其中腦水腫是ICH后神經(jīng)元受第二次打擊的中心環(huán)節(jié),也是ICH后繼發(fā)性腦損傷的主要標(biāo)志,通過(guò)惡化腦組織的血供和神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)環(huán)境紊亂等加重神經(jīng)細(xì)胞損傷。成為ICH致死致殘關(guān)鍵因素和病理基礎(chǔ)。本文就目前國(guó)內(nèi)外有關(guān)腦出血后腦水腫發(fā)生的病理學(xué)及生物學(xué)方面的研究及臨床治療的進(jìn)展作一綜

2、述。,1 流體靜力壓和血凝塊回縮,傳統(tǒng)觀念認(rèn)為腦出血超早期(30min-6h)腦水腫是快速出現(xiàn)的血管源性或細(xì)胞毒性水腫，但是通過(guò)狗自體血注射到腦內(nèi)30min后 制作的腦水腫模型 結(jié)果發(fā)現(xiàn)血腫周圍水腫中存在大量的血清成分[1]。提示腦水腫的形成與血腫的血漿成分有關(guān)，是血凝塊回縮所至。,1 流體靜力壓和血凝塊回縮,Ｗagner等[2]利用豬腦出血模型證實(shí)了血凝塊回縮理論。他們發(fā)現(xiàn),血液注射后1ｈ血腫周圍水腫已經(jīng)形成，而此時(shí)血腦屏障依然完整。

3、血腫與周圍組織之間流體靜力壓的梯度也與血腫周圍水腫形成有關(guān)[3]。實(shí)驗(yàn)證實(shí)，腦出血后1-4h內(nèi)2/3的患者頭顱CT顯示血腫周圍的低密度病灶[4]。血塊周圍的低密度邊緣是血塊回縮所致 。,1 流體靜力壓和血凝塊回縮,MR顯示：超早期T1、T2可顯示灶周的水樣信號(hào)，DWI顯示灶周ADC（表面擴(kuò)散系數(shù)）值升高，但電鏡未發(fā)現(xiàn)血管內(nèi)皮細(xì)胞開放，3h之內(nèi)Evan’s藍(lán) 不能通過(guò)BBB而出現(xiàn)在灶周組織 [5]， 即超早期無(wú)血管源性腦水腫的證據(jù).。 ※

4、 波譜分析：發(fā)病后60min內(nèi)或24h均可看到灶周組織（無(wú)）典型的乳酸雙峰[6]。即超早期亦無(wú)細(xì)胞毒性腦水腫的證據(jù)。,1 流體靜力壓和血凝塊回縮,臨床微創(chuàng)血腫引流術(shù)中發(fā)現(xiàn)，當(dāng)穿刺針位于血腫中心時(shí)引流效果差，位于血腫周邊時(shí)常?？梢砸靼牍虘B(tài)的血液以及 較多的淡紅色腦脊液樣的液體，現(xiàn)已證實(shí)這種淡紅色腦脊液樣的液體相當(dāng)一部分時(shí)是血塊回縮釋放出的血清成分[7]。,1 流體靜力壓和血凝塊回縮,腦出血 后30min —6h即有水腫出現(xiàn),而此時(shí)血腦屏

5、障破壞并不明顯,拮抗凝血酶的作用并不能抑制此期腦水腫的發(fā)生。因此此階段凝血酶的作用不占主導(dǎo)地位, 而流體靜力壓、血塊凝縮可能是腦水腫形成主要原因。以上研究結(jié)果提示：流體靜力壓、血塊凝縮是腦出血 超早期（30min —6h）灶周水腫主要原因。其水腫是非真正意義上的腦水腫。,2.凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)的激活、凝血酶的毒性作用,凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)的啟動(dòng)在腦出血急性期水腫的形成中起重要作用。研究表明在血腫形成6h時(shí)血腦屏障完整性開始破壞，24小時(shí)后,同側(cè)大腦半

6、球血腦屏障的滲透性明顯增高[8]。實(shí)驗(yàn)已證實(shí)這種腦出血急性期血腦屏障破壞的主要因素是凝血酶，Hb、“活化”的白細(xì)胞也參與了這種病理過(guò)程[9]。,2.凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)的激活、凝血酶的毒性作用,全血或加有凝血酶原復(fù)合物的血漿注入鼠腦基底節(jié)可誘發(fā)腦水腫 ，注射5u凝血酶可引起明顯的水腫[10] 加入凝血酶拮抗劑水蛭素(hirudin)、 肝素等可抑制腦水腫的形成。注入未凝血的血漿或血清則未能誘發(fā)水腫的形成 。,2.凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)的激活、凝血酶的毒性

7、作用,高選擇性凝血酶抑制劑α-NAPA可使腦出血引起的水腫減輕。Ｈamada等最近用特效抗凝血酶藥物阿加曲班(argatroban)對(duì)腦出血患者進(jìn)行抗凝血酶治療發(fā)現(xiàn),腦水腫得到改善。凝血酶拮抗劑水蛭素血腫腔內(nèi)注射灶周水腫以減輕[11]。,2.凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)的激活、凝血酶的毒性作用,腦出血后血液迅速凝固產(chǎn)生的大量凝血酶 ，通過(guò)激活凝血酶受體使毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)生收縮, 細(xì)胞間隙增大, 緊密連接開放, 從而增加血腦屏障（BBB）的通透性。導(dǎo)致

8、了血管源性腦水腫的產(chǎn)生。血腦屏障受到凝血酶的破壞后,更多的凝血酶原通過(guò)血腦屏障進(jìn)入腦實(shí)質(zhì)轉(zhuǎn)變?yōu)槟福鹉X組織進(jìn)一步的破壞。,2.凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)的激活、凝血酶的毒性作用,盡管血凝塊中凝血酶的產(chǎn)生總量和時(shí)間還不清楚,但已知道1ml全血可產(chǎn)生260～360Ｕ凝血酶。在血凝塊中,凝血酶原轉(zhuǎn)化成凝血酶的多少與血腫周圍腦水腫的程度一致。凝血酶可能在凝血塊中持續(xù)產(chǎn)生直到凝血酶原耗竭。凝血酶的作用是雙向的[12]，低濃度的凝血酶（1U）通過(guò)凝血酶受體

9、促進(jìn)基因表達(dá)和神經(jīng)元、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的生長(zhǎng)；高濃度的凝血酶(5U)會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞的凋亡。,2.凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)的激活、凝血酶的毒性作用,以上研究結(jié)果提示：腦出血急性早期（6-48小時(shí)）腦水腫是凝血酶破壞血腦屏障所致的細(xì)胞外間隙水腫為特點(diǎn)的血管源性腦水腫為主。無(wú)細(xì)胞毒性腦水腫。,3.紅細(xì)胞溶解和血紅蛋白毒性(Hb),在腦出血急性中、后期（2-21d）Hb及其分解產(chǎn)物對(duì)腦水腫的形成起重要作用。血凝塊周圍腦水腫在3～7ｄ達(dá)到高峰。除了凝血酶引起的血

10、管源性腦水腫繼續(xù)存在以外, 此間主要是紅細(xì)胞溶解釋放的Hb誘導(dǎo)的細(xì)胞毒性腦水腫。Hb可模擬腦水腫的形成。,3.紅細(xì)胞溶解和血紅蛋白毒性(Hb),大鼠基底節(jié)區(qū)注入溶解紅細(xì)胞后24ｈ可見明顯的腦水腫形成, 這種水腫是由HB介導(dǎo)的。通過(guò)對(duì)注入全血或凝血酶造成的腦水腫進(jìn)行比較發(fā)現(xiàn), 遲發(fā)性腦水腫可因紅細(xì)胞溶解和 HB釋放而觸發(fā)。注入袋裝的紅細(xì)胞引起的腦水腫大約在3ｄ以后出現(xiàn) [13 ] 。來(lái)源于Hb 分解釋放的血紅素，在腦內(nèi)通過(guò)血紅素氧化酶降解

11、為離子、一氧化碳和膽綠素, 膽綠素通過(guò)膽綠素還原酶轉(zhuǎn)變?yōu)槟懠t素。,3.紅細(xì)胞溶解和血紅蛋白毒性(Hb),后者在腦水腫的形成過(guò)程中起主要作用[14]。游離Hb分解釋放的鐵離子，能夠催化各種氧化反應(yīng)和過(guò)氧化反應(yīng)，產(chǎn)生的大量的自由基廣泛損傷腦細(xì)胞膜的功能，造成腦水腫。Hb對(duì)BBB破壞作用很大，注入凝血酶5U可使BBB的通透性增加50%，而注入溶解的紅細(xì)胞可使BBB的通透性增加300%[15]。,3.紅細(xì)胞溶解和血紅蛋白毒性(Hb),以上研究結(jié)

12、果提示：紅細(xì)胞溶解或HB是腦出血急性中、后期（2-21 d）腦水腫主要原因 。這種腦水腫是以細(xì)胞膜功能障礙所致的細(xì)胞內(nèi)水腫為特點(diǎn)的細(xì)胞毒性腦水腫和以BBB功能障礙所致的細(xì)胞外間隙水腫為特點(diǎn)的血管源性腦水腫。,4.補(bǔ)體的激活,動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)自體動(dòng)脈血注入 基底節(jié)24h，血腫周腦組織出現(xiàn)C9，72h后發(fā)現(xiàn)C9已沉積在神經(jīng)細(xì)胞膜上[16]。說(shuō)明補(bǔ)體途徑參與了出血后腦的損傷，引起腦水腫。補(bǔ)體系統(tǒng)至少包含30種蛋白。正常情況下由于血腦屏障的存在，補(bǔ)

13、體不能進(jìn)入腦組織。但是,腦出血時(shí)或稍后血腦屏障被破壞后, 補(bǔ)體可以進(jìn)入腦實(shí)質(zhì)造成腦水腫,4.補(bǔ)體的激活,腦出血和隨即發(fā)生的水腫又 進(jìn)一步觸發(fā)補(bǔ)體的激活[17，18]造成更嚴(yán)重的腦水腫。Ｎ乙酰肝素作為一種沒有抗凝活性的肝素同型體, 可以抑制補(bǔ)體的激活并減輕腦出血后的腦水腫。,5.占位效應(yīng),所謂占位效應(yīng)系腦出血后血腫壓迫臨近腦組織，引起血管自身調(diào)節(jié)功能障礙，從而導(dǎo)致血腫周圍腦組織水腫。但是這種血腫的物理壓迫不是造成腦水腫的直接原因，而是通過(guò)

14、影響局部腦血流、周圍腦組織受壓及顱內(nèi)壓增高等因素間接地在腦水腫形成過(guò)程中起一定的作用。特別是在巨大血腫周圍水腫形成中，占位效應(yīng)發(fā)揮了重要作用。,5.占位效應(yīng),向狗的內(nèi)囊后部分別注射自體血液和油蠟混合物發(fā)現(xiàn), 注射血液組血腫周圍水腫、血管周圍滲出和壞死遠(yuǎn)較對(duì)照組嚴(yán)重, 說(shuō)明水腫主要是由于血液的毒性而不是單純的占位效應(yīng)所致[19]。 Ｎath等在基底節(jié)區(qū)置入擴(kuò)張微球囊可使腦血流(CBF)短時(shí)降低至低于20ｍｌ/(100ｇ·ｍｉｎ)

15、, 但24ｈ后并未發(fā)現(xiàn)腦水腫。在大鼠和豬腦出血模型中的進(jìn)一步研究表明, 非凝固血均只產(chǎn)生非常輕的血腫周圍水腫。,5.占位效應(yīng),臨床觀察發(fā)現(xiàn)進(jìn)行抗凝治療的患者血腫周圍水腫通常也較輕[20，21]。這些結(jié)果表明, 占位效應(yīng)引起的腦水腫是通過(guò)機(jī)械性壓力和增加顱內(nèi)壓(特別是巨大血腫)間接引起的。腦出血患者發(fā)病幾小時(shí)后形成的腦水腫不能簡(jiǎn)單地等同于血腫產(chǎn)生的占位效應(yīng)。,6.血腫周圍繼發(fā)缺血,公認(rèn)的引起缺血性損傷的CBF閾值是15～20ｍｌ/(100

16、ｇ·ｍｉｎ)。有實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)血腫周圍CBF可降至25ｍｌ/(100ｇ·ｍｉｎ),但是持續(xù)時(shí)間不會(huì)超過(guò)10ｍｉｎ并在3ｈ內(nèi)恢復(fù)至基線水平[22，23]。。血腫周圍ｒCBF下降所累及的范圍遠(yuǎn)遠(yuǎn)超出出血區(qū), 且水腫區(qū)域與ｒCBF下降范圍基本一致, 但ｒCBF的變化與水腫程度在時(shí)間上并不同步。,6.血腫周圍繼發(fā)缺血,ｒCBF在腦出血1ｈ內(nèi)急劇進(jìn)行性下降, 4ｈ已呈回升趨勢(shì), 腦出血后局部腦組織缺血在程度和時(shí)間上均未達(dá)到導(dǎo)致缺血損

17、害的關(guān)鍵水平。而腦水腫在24ｈ內(nèi)進(jìn)行性發(fā)展, 腦水腫高峰晚于ｒCBF下降。Ｗagner等[24]分別在腦出血后1、3、5和8ｈ測(cè)定血腫周圍水腫帶ATP和磷酸肌酸水平, 盡管各個(gè)時(shí)間點(diǎn)血腫周圍都可見嚴(yán)重水腫,但ATP水平保持正常，而腦內(nèi)磷酸肌酸含量在8ｈ內(nèi)隨時(shí)間的延長(zhǎng)而增加。,6.血腫周圍繼發(fā)缺血,另有實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)對(duì)腦出血發(fā)病后10～22ｈ和24～43ｈ患者腦代謝變化的觀察也未發(fā)現(xiàn)血腫周圍組織存在缺血缺氧的證據(jù)[24,25]。因此,血腫周圍并

18、不缺乏能量。,6.血腫周圍繼發(fā)缺血,結(jié)論：血腫周圍水腫與血腫周圍繼發(fā)缺血無(wú)直接關(guān)聯(lián)。但是 有作者對(duì)腦出血急性期(18ｈ)和 (72ｈ)患者動(dòng)態(tài)CT和SPECT檢查發(fā)現(xiàn), 腦出血后最初幾小時(shí)周圍缺血就很明顯, 雖然急性期和亞急性期血腫體積并無(wú)變化, 但平均水腫體積卻增加36%, 灌注不足體積(FDV)平均下降55%, 且CT水腫區(qū)多與SPECT灌注不足區(qū)相對(duì)應(yīng)[25]。,7.血腫周圍組織炎癥反應(yīng),臨床和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)均已證實(shí), 腦出血后存在炎癥

19、反應(yīng),且較非出血性腦損傷更加明顯。腦出血后6ｈ,多形核白細(xì)胞在小血管內(nèi)聚集,2ｄ后在出血處腦實(shí)質(zhì)內(nèi)浸潤(rùn)[26]。發(fā)病后5～72ｈ血腫周圍出現(xiàn)中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)。中性粒細(xì)胞能釋放各種細(xì)胞因子, 如腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細(xì)胞介素 6(IL-6)、干擾素-γ(TFN-γ)和氧自由基等加重腦損傷;同時(shí)它們還可阻塞微血管,引起局灶性缺血。,7.血腫周圍組織炎癥反應(yīng),白細(xì)胞可能通過(guò)如下機(jī)制參與BBB破壞, 導(dǎo)致血管源性腦水腫：與內(nèi)皮細(xì)胞上的

20、粘附分子相互作用, 移行出內(nèi)皮細(xì)胞層, 突破BBB第一層機(jī)械屏障; 活化的白細(xì)胞還能分泌基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)和激活纖溶酶系統(tǒng), 降解細(xì)胞外基質(zhì)而破壞構(gòu)成BBB第二層機(jī)械屏障的基底膜; 白細(xì)胞還可活化磷脂酶Ａ2, 氧化分解細(xì)胞膜上的花生四烯酸, 釋放大量的血管活性物質(zhì)和細(xì)胞毒性酶, 介導(dǎo)血管收縮和炎癥反應(yīng), 使BBB進(jìn)一步受到損害。,7.血腫周圍組織炎癥反應(yīng),小膠質(zhì)細(xì)胞為中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥和免疫反應(yīng)的效應(yīng)細(xì)胞,對(duì)腦組織內(nèi)微小的病理變化即

21、發(fā)生強(qiáng)烈反應(yīng), 在ICH48ｈ反應(yīng)最強(qiáng)烈,并持續(xù)到ICH2周或更久。 說(shuō)明小膠質(zhì)細(xì)胞可能參與了ICH后腦損傷的BBB破壞過(guò)程。,7.血腫周圍組織炎癥反應(yīng),活化的小膠質(zhì)細(xì)胞可釋放神經(jīng)毒性物質(zhì)和炎性因子造成腦組織的炎性損傷。腦出血后48ｈ單核細(xì)胞在補(bǔ)體介導(dǎo)下也對(duì)神經(jīng)元產(chǎn)生化學(xué)毒性作用。研究提示ICH后血液凝固過(guò)程中釋放的炎癥介質(zhì), 通過(guò)活化白細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞而破壞血腦屏障,產(chǎn)生血管源性腦水腫。,8.甘露醇毒性反應(yīng),甘露醇在血液中很快清除，多