粒缺發(fā)熱治療策略

1、腫瘤患者粒缺伴發(fā)熱的治療策略,2,主要內容,中性粒細胞缺乏所致感染是血液科患者的重要死因IDSA指南治療策略及診療流程以發(fā)熱和中性粒細胞減少為表現(xiàn)的所有患者都應立即接受正確的抗感染治療，覆蓋G+和G-細菌亞胺培南治療粒缺發(fā)熱患者的推薦劑量,,G-菌菌血癥是導致中性粒細胞缺乏患者死亡的最重要危險因素之一,對美國1995-2000年115家醫(yī)療中心41,779例中性粒細胞缺乏伴發(fā)熱成人住院患者死亡率的多元回歸分析,Kuderer

2、 NM et al:本研究目的旨在進一步明確在中性粒細胞缺乏伴發(fā)熱(FN)的癌癥患者中的死亡率、住院時間(LOS)、費用和相關危險因素。數(shù)據(jù)來自1995-2000年美國115家醫(yī)療中心中41,779例伴FN的成人住院患者。主要研究結果包括死亡率、LOS和每例次花費,未及時使用有效抗生素治療將顯著增加粒缺患者死亡率,Lin MY et al：一項回顧性隊列研究，納入了2001-2005年美國一家大型都市醫(yī)院中1523例由單一細菌引起的血流

3、感染患者。采用多變量回歸分析評估延遲有效抗生素治療對死亡率的影響。983例次(64.5%)菌血癥在血培養(yǎng)24h內接受了有效抗生素；其余的540例次(35.5%)菌血癥為延遲有效抗生素治療,未及時使用有效抗生素 vs 及時使用有效抗生素死亡率增加18倍,5,主要內容,中性粒細胞缺乏所致感染是血液科患者的重要死因IDSA指南治療策略及診療流程以發(fā)熱和中性粒細胞減少為表現(xiàn)的所有患者都應立即接受正確的抗感染治療，覆蓋G+和G-細菌亞胺

4、培南治療粒缺發(fā)熱患者的推薦劑量,粒缺伴發(fā)熱腫瘤患者的抗感染診治流程,,,,風險評估,,,初始經(jīng)驗性抗細菌治療,治療調整,治療終點,臨床評估MASCC評估,根據(jù)風險評估，確定初始抗細菌治療給藥方案,根據(jù)病情進展和微生物學檢查結果調整初始給藥方案,根據(jù)ANC值、病原體或感染部位確定治療終點,Freifeld AG et al. Clinical Infectious Diseases 2011;52(4):e56–e93,MASCC:多國

5、癌癥支持治療學會評分系統(tǒng)；ANC：中性粒細胞絕對計數(shù),粒缺伴發(fā)熱的患者評估,重度感染風險評估實驗室檢查及細菌培養(yǎng),粒缺伴發(fā)熱患者重度感染風險評估,粒缺伴發(fā)熱患者應進行重度感染并發(fā)癥風險評估,Freifeld AG et al. Clinical Infectious Diseases 2011;52(4):e56–e93,,臨床評估,MASCC評估,,,根據(jù)風險評估確定：給藥方式：口服或靜脈給藥給藥地點：院外治療或入院治療治療持

6、續(xù)時間,經(jīng)驗性抗細菌治療,,臨床重度感染風險評估,Freifeld AG et al. Clinical Infectious Diseases 2011;52(4):e56–e93,,高風險患者：MASCC評分<21分，應入院給予經(jīng)驗性治療低風險患者：MASCC評分≥21分，應口服給藥和/或門診經(jīng)驗性治療,Freifeld AG et al. Clinical Infectious Diseases 2011;52(4):e5

7、6–e93,早期評估的實驗室檢查及細菌培養(yǎng),,,,,實驗室檢查,全血細胞計數(shù)白細胞分類計數(shù)血小板計數(shù)血漿肌酐濃度尿素氮濃度電解質濃度肝轉氨酶濃度總膽紅素濃度,血培養(yǎng),至少兩組血培養(yǎng)中心靜脈插管：分別來自導管內和外周靜脈無中心靜脈插管：來自不同穿刺部位可疑感染部位血培養(yǎng)患者體重<40kg時，血培養(yǎng)體積應小于總血容量的1%,Freifeld AG et al. Clinical Infectious Diseas

8、es 2011;52(4):e56–e93,粒缺伴發(fā)熱腫瘤患者的抗細菌治療,,粒缺患者感染常見致病菌,Freifeld AG et al. Clinical Infectious Diseases 2011;52(4):e56–e93,G-桿菌是我國血液科患者感染主要致病菌,05-08年血液科醫(yī)院感染病原菌檢出率顯示：血液科感染病原菌仍以革蘭陰性桿菌為主，其中大腸埃希菌為第一位致病菌,一項自2005-2008年對蘇州大學附屬第一醫(yī)院血

9、液科1770例醫(yī)院感染患者的統(tǒng)計分析，共檢出病原菌562株,王秀麗等.中華醫(yī)院感染學雜志.2010;20(11):1589-1591,,大腸埃希菌 22.2%肺炎克雷伯菌 13.0%鮑曼不動桿菌 9.1%銅綠假單胞菌 8.5%其他克雷伯菌 8.0%,,表皮葡萄球菌 16.2%金黃色葡萄球菌 5.5%化膿性鏈球菌 3.0%溶血葡萄球菌 1.8%,N=562株,產ESBL大腸埃希菌和

10、克雷伯菌屬檢出率呈上升趨勢,2005年-2009年CHINET細菌耐藥性監(jiān)測,產ESBL菌株檢出率(%),1.汪復等. 中國感染與化療雜志. 2006;6(5):289-295. 2.汪復等. 中國感染與化療雜志. 2008;8(1):1-9. 3.汪復等. 中國感染與化療雜志. 2008;8(5):325-333. 4.汪復等. 中國感染與化療雜志. 2009;9(5):321-329.

11、 5.汪復等. 中國感染與化療雜志. 2010;10(5):325-334.,,,,,,,,,粒缺伴發(fā)熱,低風險,高風險,院外治療：口服給藥環(huán)丙沙星+阿莫西林-克拉維酸鉀,門診觀察4-24h，確保患者對初始經(jīng)驗性治療可以耐受，且患者狀態(tài)穩(wěn)定可以出院治療,院內靜脈給藥：單藥治療碳青霉烯類哌拉西林-三唑巴坦頭孢他啶？頭孢吡肟,根據(jù)臨床特征、影像學檢查和/培養(yǎng)結果調整抗菌藥物，如萬古霉素或利奈唑胺治療蜂窩織炎或肺炎加氨

12、基糖苷類或換成碳青霉烯類治療肺炎或革蘭陰性菌血癥甲硝唑治療腹腔癥狀或可疑艱難梭菌感染,符合院外治療條件,Freifeld AG et al. Clinical Infectious Diseases 2011;52(4):e56–e93,,院內靜脈給藥,根據(jù)可能致病菌初始經(jīng)驗性治療,高風險患者初始經(jīng)驗性抗細菌治療,ESBLs:早期使用碳青霉烯類藥物MRSA：早期加用萬古霉素、利奈唑胺或達托霉素VRE:早期加用利奈唑胺或達托霉素K

13、PCs:早期使用多粘菌素E或替加環(huán)素,,,,,,碳青霉烯、頭孢吡肟、哌拉西林-三唑巴坦單藥治療,若初始抗菌藥物耐藥或有并發(fā)癥時，可加用其他抗菌藥物,Freifeld AG et al. Clinical Infectious Diseases 2011;52(4):e56–e93,初始經(jīng)驗性抗細菌治療的調整,經(jīng)驗性治療后2-4天,低風險,高風險,不明原因發(fā)熱,不明原因發(fā)熱,發(fā)熱持續(xù)病情不穩(wěn)定,入院治療，給予廣譜抗菌藥物,根據(jù)細菌培養(yǎng)結

14、果或感染部位調整給藥方案,退熱細菌培養(yǎng)陰性,持續(xù)給藥,感染,根據(jù)細菌培養(yǎng)結果或感染部位調整給藥方案,治療持續(xù)7-14天或更長,發(fā)熱持續(xù)病情穩(wěn)定,退熱細菌培養(yǎng)陰性,不調整初始給藥方案,持續(xù)給藥,新發(fā)或感染加重部位實驗室檢查或CT、MRI檢查感染加重部位菌培養(yǎng)、活檢或引流調整藥物種類或劑量加用抗真菌藥物對血液動力學不穩(wěn)定患者，采用更廣譜的藥物治療,Freifeld AG et al. Clinical Infectious D

15、iseases 2011;52(4):e56–e93,無效,有效,,不同患者初始經(jīng)驗性抗細菌治療的調整,簡化治療方案,經(jīng)驗性抗真菌治療,覆蓋耐藥G?菌、G+菌、厭氧菌和真菌,根據(jù)感染部位和致病菌敏感性調整給藥方案,未能證實G+菌感染，2天后停藥,低風險患者：病情穩(wěn)定,高風險患者：治療4-7天發(fā)熱持續(xù),血液動力學不穩(wěn)定者,已證實的臨床和/或微生物感染,給予萬古霉素或其他抗G+菌藥物治療的患者,,無需調整初始給藥方案的患者：不明原因發(fā)熱，病

16、情穩(wěn)定,,,,,,,需調整初始給藥的患者及調整方案,Freifeld AG et al. Clinical Infectious Diseases 2011;52(4):e56–e93,,,抗細菌治療持續(xù)時間,粒缺伴發(fā)熱患者，如何確定抗細菌治療的終點？,,,,,不明原因發(fā)熱,感染引起的發(fā)熱,治療終點： ANC≥0.5x109/L或更長；也可根據(jù)病原體或感染部位確定,治療終點：骨髓功能恢復，常用標準為ANC>0.5x109/L,,F

17、reifeld AG et al. Clinical Infectious Diseases 2011;52(4):e56–e93,粒缺患者預防性抗細菌治療,發(fā)熱在粒缺的腫瘤患者中較為常見指南推薦對ANC≤0.1x109/L且持續(xù)時間>7天的高風險患者，給予預防性抗細菌治療,預防性抗細菌治療：氟喹諾酮,注意事項：不推薦氟喹諾酮與抗G+菌藥物聯(lián)合預防給藥,Freifeld AG et al. Clinical Infectiou

18、s Diseases 2011;52(4):e56–e93,,,Q1,最新指南為何僅推薦單藥治療作為初始給藥方案？,,,,Q2,最新指南中經(jīng)驗性抗生素方案的比較？,,研究顯示，碳青霉烯、頭孢吡肟、哌拉西林-三唑巴坦等單藥治療時，其療效與聯(lián)合治療相當，但不良事件發(fā)生率及患者死亡率則顯著低于聯(lián)合治療聯(lián)合用藥可能增加藥物毒副作用，且需要同時考慮藥物相互作用問題,大量臨床證據(jù)顯示，選擇指南中所推薦的抗生素進行經(jīng)驗性治療的結果無明顯差異任何方

19、案都不可能覆蓋所有可疑致病微生物，僅需覆蓋致病可能性最大，毒力最強，可迅速危及生命的致病微生物,Freifeld AG et al. Clinical Infectious Diseases 2011;52(4):e56–e93,,,Q3,最新指南中對頭孢吡肟的評價？,,,,Q4,最新指南中對頭孢他啶的評價？,,已發(fā)表的19項粒缺伴感染的RCT薈萃分析：使用頭孢吡肟與30天死亡率增加相關，但納入更多研究并使用擴展數(shù)據(jù)集后認為使用頭孢吡肟

20、與30天死亡率增加沒有統(tǒng)計學意義最新指南仍推薦頭孢吡肟作為粒缺發(fā)熱患者的單藥經(jīng)驗性治療,頭孢他啶對G?菌的活性減弱，且對多數(shù)G+菌如鏈球菌的活性較差，用于粒缺發(fā)熱患者的單藥經(jīng)驗性治療，療效不再可靠,Freifeld AG et al. Clinical Infectious Diseases 2011;52(4):e56–e93,10年IDSA指南明確指出：由于頭孢他啶對革蘭陰性菌的抗菌活性降低，且對大多數(shù)革蘭陽性菌活性較弱，因此不再

21、推薦頭孢他啶為經(jīng)驗性單藥治療粒缺伴發(fā)熱患者的首選藥物,1.Spanik S et al. J Infect Chemother.1999;5:180-1842. Fritsche TR et al. Diagnostic Microbiology and Infectious Disease.2003;47:435–440,,,,,,,,,頭孢他啶對革蘭陰性菌的抗菌活性降低,頭孢他啶對大多數(shù)革蘭陽性菌的活性較弱,三代頭孢不再適合作為粒

22、缺患者經(jīng)驗性單藥治療的可靠用藥,死亡率(%),P<0.001,感染發(fā)生率(%),P<0.001,廣譜頭孢菌素治療革蘭陰性菌感染的失敗率和死亡率較高,Kang CI et al:研究評估了產ESBL大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌所致血流感染的死亡危險因素和治療效果。共納入133例產ESBL腸桿菌菌血癥患者，30天總死亡率為25.6%(34/133)Oliveira AL et al:一項前瞻性研究，對巴西13個造血干細胞移植(HS

23、CT)中心中的411例HSCT術后患者進行分析，旨在明確移植后早期菌血癥的流行病學，以及發(fā)生多重耐藥G-菌感染的相關危險因素,三代頭孢菌素的應用于多重耐藥G-菌感染顯著相關,廣譜頭孢菌素包括：頭孢噻肟、頭孢曲松、頭孢唑肟和頭孢他啶；非頭孢菌素包括：碳青霉烯、環(huán)丙沙星和氨基糖苷類,1.Kang CI et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY.2004;48(12):4574–45812.O

24、liveira AL et al. Bone Marrow Transplant. 2007 Jun;39(12):775-81.,患者經(jīng)驗性治療方案：β-內酰胺類(頭孢他啶、頭孢吡肟、碳青霉烯等)單藥治療或聯(lián)合萬古霉素、氨基糖苷類，或三種及以上藥物聯(lián)合,,,02年IDSA指南,10年IDSA指南,亞胺培南美羅培南頭孢吡肟頭孢他啶,亞胺培南美羅培南頭孢吡肟哌拉西林-三唑巴坦頭孢他啶,,,1.Freifeld AG et a

25、l. Clinical Infectious Diseases 2011;52(4):e56–e932. Hughes WT et al. Clinical Infectious Diseases 2002;34:730–51,采用靜脈單藥治療的粒缺伴發(fā)熱腫瘤患者，指南推薦的抗菌藥物對比,與02年指南相比，10年指南不再推薦頭孢他啶為經(jīng)驗性單藥治療的首選藥物；而亞胺培南則始終被推薦為首選藥物,亞胺培南始終被IDSA指南推薦為經(jīng)驗性治療

26、粒缺伴發(fā)熱患者的首選藥物,WHY？,使用碳青霉烯治療有利于粒缺患者獲得更高的細菌學有效率和臨床有效率,一項對12項隨機對照研究的系統(tǒng)評價,Edwards SJ et al:一項研究對碳青霉烯類與4代頭孢菌素(4GC)或抗銅綠假單胞菌青霉素(APP)比較的相關隨機對照研究進行了系統(tǒng)評價。共納入12項研究(4GC有4項，APP有8項),Edwards SJ et al. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 20

27、08 Jul;27(7):531-43.,亞胺培南肺組織穿透力強,Cazzola M. antibiotics & the Lung 2004,13-44,,Novelli A, et al. Clin Pharmacokinet 2005; 44 (5): 539-549.,對于碳青霉烯類，血藥濃度維持在細菌MIC以上的時間(T>MIC)是預測其臨床療效的一個重要藥動學/藥效學參數(shù) ， 并與臨床療效相關研究還顯示，針

28、對不動桿菌：亞胺培南1g血藥濃度超過MIC的時間達3小時，而同劑量美羅培南僅為1.5小時,亞胺培南具有較長的T>MIC 時間，這種藥代動力學的差異也導致了藥效學的不同,亞胺培南具有良好的藥代動力學特性,亞胺培南 1g(n=10),美羅培南 1g(n=10),,根據(jù)5000例患者的藥代動力學資料和Mystic Surveillance研究的MIC值(由Sentrydata 2002審核)，采用蒙特卡羅(Monte Carlo)模擬法

29、計算不同暴露條件下抗生素殺菌效果的范圍(% t > MIC)引起醫(yī)院內血行性感染的病原菌株中排除腸球菌,Dana Maglio, Joseph L. Kuti, and David P. Nicolau. Clin Therapeut 2005; 27: 1032-1042.,藥代動力學研究(N=5000)顯示，亞胺培南殺菌的目標達成率高達99%,亞胺培南殺菌的目標達成率高,亞胺培南體外殺菌活性更強，殺菌速度更快,1.Matsu

30、da K, Inoue M. Jpn J Antibiot. 2000;53(12):667-71.2.White R, Friedrich L, Burgess D, et al. 1996;40(4):904-8.,亞胺培南起始治療的患者21天病死率更低,OR=1.48P = 0.40,OR=0.55P = 0.24,OR=0.14P = 0.01,OR=4.05P < 0.001,亞胺培南/美羅培南(n=28),β

31、-內酰胺/β-內酰胺酶抑制劑(n=33),氨基糖苷類 (n=20),環(huán)丙沙星 (n=16),百分比(%),,Tumbarello M et al. Antimicrob Agents Chemother. 2007; 51(6):1987-94.,對意大利某醫(yī)院1999年1月-2004年12月186例產ESBL腸桿菌(大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、奇異變形桿菌)血流感染患者的回顧性隊列研究，數(shù)據(jù)來自其中97例起始充分治療患者亞群分析

32、β-內酰胺/β-內酰胺酶抑制劑：阿莫西林/克拉維酸或哌拉西林/三唑巴坦；氨基糖苷類：阿米卡星或慶大霉素,,,,,與β-內酰胺/β-內酰胺酶抑制劑、氨基糖苷類及環(huán)丙沙星相比，采用亞胺培南起始治療，患者21天死亡率低,亞胺培南單藥治療粒缺伴發(fā)熱患者的療效顯著,研究顯示，亞胺培南治療粒缺伴發(fā)熱腫瘤患者的臨床有效率達71%,有效 71%,無效 29%,不明原因發(fā)熱,已知病原體感染,不明原因感染,N=102,,有效率,Raad II e

33、t al. Cancer 2003;98:1039–47.,結果來自一項前瞻性、隨機、對照研究，102名1996-2001年入院治療的腫瘤患者接受亞胺培南500mg IV 每6h治療,亞胺培南退熱更快、療程更短,在血液科83例中性粒細胞缺乏伴發(fā)熱患者中進行的一項單盲、隨機、對照研究,對2006年1月-2007年12月廣州軍區(qū)廣州總醫(yī)院血液科83例中性粒細胞缺乏伴發(fā)熱患者，采用單盲、隨機、對照方法分別接受亞胺培南和美羅培南治療，亞胺培南組

34、42例，美羅培南組41例，觀察兩組患者化療后中性粒細胞缺乏伴發(fā)熱的臨床表現(xiàn)、退熱時間、細菌學培養(yǎng)結果及不良反應；臨床分離菌株分別進行亞胺培南、美羅培南的體外藥敏試驗。旨在評價兩種碳青霉烯類抗生素亞胺培南與美羅培南治療血液惡性腫瘤患者中性粒細胞缺乏伴發(fā)熱的療效和安全性,時間(天),n=29,n=33,n=29,n=33,P=0.038,P=0.002,肖揚等.中國實用內科雜志.2008;6:468-470.,亞胺培南在重癥感染患者體內的藥

35、代動力學特性優(yōu)于美羅培南,對20例重癥膿毒癥患者的藥代動力學評估,Cmax:最大血藥濃度；AUC8:給藥后0-8h藥時曲線下面積； AUC∞:給藥后0-∞藥時曲線下面積,膿毒癥可能導致患者血液動力學、毛細血管滲透性、酸堿度、器官功能等發(fā)生改變，從而影響藥物在患者體內的藥代動力學特征研究顯示，亞胺培南在重癥膿毒癥患者體內具有更好的藥代動力學特點；這種差異與亞胺培南在此類患者體內獲得更長的T>MIC時間密切相關,Novelli A

36、et al. Clin Pharmacokinet 2005; 44 (5): 539-549,亞胺培南具有良好的安全性,不良反應發(fā)生率,Raad II et al. Cancer 2003;98:1039–47.,結果來自一項前瞻性、隨機、對照研究，患者均接受亞胺培南500mg IV 每6h治療,N=124共17名患者(14%)出現(xiàn)不良反應,研究顯示，亞胺培南治療粒缺伴發(fā)熱腫瘤患者的不良反應發(fā)生率低,亞胺培南治療腎功能不全及老年患者

37、的癲癇發(fā)作率與美羅培南相當,一項III期臨床研究，納入研究的患者均為腎功能損害(肌酐清除率65歲),癲癇發(fā)作率,亞胺培南治療腎功能不全及老年患者的癲癇發(fā)生率低，僅0.7%,Hoffman J et al. Neurocrit Care (2009) 10:403–407,39,主要內容,中性粒細胞缺乏所致感染是血液科患者的重要死因IDSA指南治療策略及診療流程以發(fā)熱和中性粒細胞減少為表現(xiàn)的所有患者都應立即接受正確的抗感染治療，覆蓋

38、G+和G-細菌亞胺培南治療粒缺發(fā)熱患者的推薦劑量,亞胺培南在血液惡性腫瘤患者體內的藥代動力學參數(shù),亞胺培南清除率= CLnonrenal + CLrenal *GFR/100 (ml/min)亞胺培南分布容積=V* BW/70kg,V:分布容積； CLrenal :腎清除率；CLnonrenal :非腎臟清除率,Lamoth F et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY.2009

39、;53(2):785–787,,,治療細菌感染時，除根據(jù)患者感染部位、感染嚴重程度和病原菌選用抗菌藥物外，應參考藥物重要的PK/PD參數(shù)制定給藥方案,1.汪復等.實用抗感染治療學.人民衛(wèi)生出版社.2005年第一版：73-752.Lamoth F et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY.2009;53(2):785–787,專家認為β內酰胺類藥物治療粒缺伴發(fā)熱時，應維持T>MIC時

40、間達66%-100%部分研究顯示，對于耐藥菌感染，當β內酰胺類藥物T>MIC時間達90%-100%時可獲得殺菌效應,延長T>MIC時間可獲得更好的療效,,延長亞胺培南T>MIC時間可獲得更好的療效,粒缺發(fā)熱患者中：亞胺培南不同給藥方案獲得%100T>MIC的患者百分比,患者百分比,亞胺培南 (500mg q4h 給藥30min及750mg q6h 給藥120min) 獲得100%T>MIC(MIC=1

41、mg/L)的患者可達90%,給藥30min,60min 120min,Lamoth F et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY.2009;53(2):785–787,延長亞胺培南給藥時間可提高獲得%100T>MIC的患者百分比,患者百分比,亞胺培南 (750mg q6h 給藥120min) 獲得100%T>MIC(MIC=1mg/L)時間的患者達90%,Lamoth

42、F et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY.2009;53(2):785–787,,增加亞胺培南給藥次數(shù)(500mg q4h給藥30min) 或延長給藥時間(750mg q6h給藥120min)可獲得更好的療效,Lamoth F et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY.2009;53(2):785–787,延長亞胺培南給藥時間可改善患者胃