粒缺發(fā)熱指南解讀上海

1、從粒缺指南解讀血液病重度感染的治療策略,上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院血液科 胡炯,主要內(nèi)容,指南比較：ECIL vs. IDSA指南更新：高危患者經(jīng)驗性治療ECIL推薦解讀：流行病學(xué)資料,,指南比較,IDSA粒缺指南和ECIL粒缺指南,2007召開年第一屆歐洲白血病感染會議，2008年發(fā)表第一篇粒缺指南2011年召開第四屆白血病感染會議，2013年發(fā)表2篇粒缺指南—《白血病及造血干細胞移植患者針對多重耐藥感染的目標(biāo)治療指南

2、》；《細菌耐藥時代中性粒細胞減少癥患者發(fā)熱經(jīng)驗治療指南概要》,最新版指南: 背景和目的,1.Freifeld AG,et al.Clinical Infectious Diseases 2011;52(4):e56–e93.2. Averbuch D,Haematologica.2013 Dec;98(12):1826-35.,,,最新版指南比較: 主要內(nèi)容,1.Freifeld AG,et al.Clinical Infectiou

3、s Diseases 2011;52(4):e56–e93.2. Averbuch D,Haematologica.2013 Dec;98(12):1826-35.,,,參考治療指南- 抗生素藥物的抗菌譜應(yīng)當(dāng)覆蓋可疑病原體 在地醫(yī)院的粒缺發(fā)熱病原體流行病學(xué)資料以及細菌耐藥性的監(jiān)測包括患者既往抗生素應(yīng)用情況 患者既往抗生素應(yīng)用情況以及藥物過敏史,粒缺感染經(jīng)驗性治療原則,根據(jù)感染危險度針對性治療： 低?；颊撸簭V譜抗生素單藥治療、

4、考慮口服給藥 高?；颊撸?廣譜抗生素單藥治療、靜脈給藥或必要時聯(lián)合用藥 根據(jù)療效即粒缺發(fā)熱是否持續(xù)調(diào)整治療方案,粒缺感染經(jīng)驗性治療原則,一線推薦單藥治療： 覆蓋假單胞菌： cefepime, a carbapenem (meropenem or imipenem-cilastatin), piperacillin-tazobactam (A-I).- Vancomycin不推薦作為一線治療(A-I)特殊臨

5、床適應(yīng)癥：懷疑導(dǎo)管相關(guān)性感染；軟組織感染；肺炎和血液動力學(xué)不穩(wěn)定,粒缺感染經(jīng)驗性治療原則,根據(jù)國內(nèi)臨床實踐經(jīng)驗、臨床研究資料、經(jīng)濟發(fā)展水平、臨床藥物可及性，頭孢哌酮/ 舒巴坦推薦為粒缺發(fā)熱一線抗生物藥物選擇之一,主要內(nèi)容,指南比較：ECIL vs. IDSA指南更新：高?；颊呓?jīng)驗性治療ECIL推薦解讀：流行病學(xué)資料,經(jīng)驗性治療的起點？——IDSA: 危險分層,Freifeld AG,et al.Clinical Infectio

6、us Diseases 2011;52(4):e56–e93.,,治療起點：按照粒缺感染的危險分層 根據(jù)癥狀和體征、基礎(chǔ)疾病、治療類型及合并疾病分為高?；虻臀；颊咭晕ｋU度決策經(jīng)驗性治療的選擇（口服vs靜脈）、地點（門診vs住院）和療程,IDAS指南: 嚴(yán)重感染危險分層,高危患者：符合以下任一標(biāo)準(zhǔn),嚴(yán)重中性粒細胞缺乏(ANC＜0.1×109/L)或預(yù)計中性粒細胞缺乏持續(xù)＞7 d有以下任一臨床合并癥（包括但并不限于）： 血

7、流動力學(xué)不穩(wěn)定； 口腔或胃腸道黏膜炎，吞咽困難； 胃腸道癥狀，包括腹痛、惡心、嘔吐或腹瀉； 新發(fā)的神經(jīng)系統(tǒng)改變或精神癥狀； 血管內(nèi)導(dǎo)管感染，尤其是導(dǎo)管隧道感染； 新發(fā)的肺部浸潤或低氧血癥，或有潛在的慢性肺部疾病肝功能不全（定義為轉(zhuǎn)氨酶水平＞5倍正常上限）或腎功能不全（定義為肌酐清除率＜ 30 ml/min）,低危患者,中性粒細胞缺乏預(yù)計在7d內(nèi)，感染無合并癥，同時肝腎功能正?；驌p害較輕并且穩(wěn)定最常見于實體瘤患者不符合

8、低危標(biāo)準(zhǔn)患者均應(yīng)按照高?；颊咧改线M行治療,Freifeld AG,et al.Clinical Infectious Diseases 2011;52(4):e56–e93.,IDSA: 起始經(jīng)驗性治療抗菌藥物選擇,高?；颊撸鹤≡?靜脈給藥：單藥治療：抗銅綠假單胞菌β-內(nèi)酰胺類抗生素：頭孢吡肟、碳青霉烯類（如亞胺培南），或哌拉西林/他唑巴坦（A-I）聯(lián)合治療：有合并癥（例如：低血壓和肺炎），或懷疑或明確對抗生素耐藥，可加用氨基糖甙類

9、、氟喹諾酮類、和/或萬古霉素（B-III）有以下耐藥菌感染危險因素，尤其病情不穩(wěn)定或血培養(yǎng)結(jié)果懷疑有耐藥菌感染（B-III）：MRSA：早期加用萬古霉素、利奈唑胺或達托霉素（B-III）VRE：早期加用利奈唑胺或達托霉素（B-III）ESBLs：早期使用碳青霉烯類（B-III）KPCs：考慮早期使用多粘菌素或替加環(huán)素（C-III）,Freifeld AG,et al.Clinical Infectious Diseases 2

10、011;52(4):e56–e93.,ECIL-4：經(jīng)驗性治療的起點 - 危險分層和流行病學(xué),Averbuch D,Haematologica.2013 Dec;98(12):1826-35.,,,經(jīng)驗性治療方案選擇： 當(dāng)?shù)丶毦退幜餍胁W(xué)資料 危險分層：耐藥菌感染風(fēng)險復(fù)雜臨床感染特征,ECIL：耐藥菌感染和復(fù)雜臨床病程危險因素,耐藥菌感染危險因素,先前有耐藥菌定植或感染：產(chǎn)ESBL或碳青霉烯酶的腸桿菌科細菌耐藥非發(fā)酵菌：鮑

11、曼不動桿菌、銅綠假單胞菌和嗜麥芽窄食單胞菌MRSA, 尤其對萬古霉素的MICs ≥2 mg/LVRE先前有廣譜抗生素暴露史，尤其（但不限于）第三代頭孢菌素重癥疾?。ɡ纾航K末期疾病、膿毒血癥、肺炎）院內(nèi)感染長期住院和/或多次住院使用導(dǎo)尿管高齡留置ICU,復(fù)雜臨床感染危險因素,休克、血流動力學(xué)不穩(wěn)定、低血壓、喪失知覺局灶性感染（例如：肺炎、腸炎、中心靜脈導(dǎo)管相關(guān)感染）住院長期和嚴(yán)重營養(yǎng)不良合并癥（出血、脫水、器官

12、衰竭、慢性疾病）高齡(>60歲),Averbuch D,Haematologica.2013 Dec;98(12):1826-35.,ECIL: 升階梯和降階梯方案,Averbuch D,Haematologica.2013 Dec;98(12):1826-35.,* 在ESBL高流行地區(qū)，頭孢他啶和頭孢吡肟不應(yīng)作為FN經(jīng)驗性治療單藥用藥,廣譜頭孢菌素治療G-菌感染死亡率較高,Kang CI, et al. Antimicrob

13、 Agents Chemother. 2004;48(12):4574-81.,對133例ESBLs*大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌菌血癥患者的研究,* ESBLs：產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶；**非頭孢菌素類包括：氟喹諾酮或碳青霉烯類,P<0.001,18/32,16/101,粒缺感染經(jīng)驗性治療：藥物比較,The Cochrane Library 2010, Issue 11,隨機對照研究主要觀察終點：- 30天死亡率或總體死亡率次要

14、觀察終點： 治療失?。焊腥景Y狀和體征持續(xù)或者需要更改抗生素治療方案,FN起始經(jīng)驗性治療: 頭孢吡肟死亡率高,全因死亡率：頭孢吡肟顯著高于其他β-內(nèi)酰胺內(nèi)（ RR 1.39, 95% CI 1.04 ～1.86, 21項研究, 3471 例受試者），提示其不應(yīng)作為FN患者的單藥治療,Paul M, et al. Cochrane Database Syst Rev. 2010;(11):CD005197.,粒缺感染經(jīng)驗性治療：

15、藥物選擇,The Cochrane Library 2010, Issue 11,,- Ceftazidime治療失敗率明顯高于碳青霉烯類- ECIL-4推薦：僅耐藥菌少見條件下升階梯治療選擇,粒缺感染經(jīng)驗性治療：藥物選擇,The Cochrane Library 2010, Issue 11,,碳青霉烯類在治療失敗率最具優(yōu)勢,ECIL對碳青霉烯類使用推薦,Averbuch D,Haematologica.2013 Dec;98(12

16、):1826-35.,ECIL對酶抑制劑烯類β內(nèi)酰胺酶使用推薦,Averbuch D,Haematologica.2013 Dec;98(12):1826-35.,碳氫酶烯類耐藥腸桿菌：MDR/XDR tigecycline、多粘菌素、磷霉素、部分氨基糖苷類敏感； 碳氫酶烯類 + 其他抗生素聯(lián)合治療 碳氫酶烯類耐藥鮑曼不動桿菌： 舒普深有效，舒巴坦具有β內(nèi)酰胺酶抑制作用+直接抗菌作用 tigecycline（易產(chǎn)生

17、突變耐藥）和多粘菌素有效： 嗜麥芽窄食單孢菌：- TMP-SMZ，頭孢他定，氟喹諾酮，莫西沙星有效,ECIL-4:耐藥Gram- 桿菌,抗生素聯(lián)合治療重要性 臨床常推薦使用 缺乏充分循證醫(yī)學(xué)證據(jù)：臨床研究樣本 特殊聯(lián)合治療：厄他培南+ 多尼培南（動物模型） 針對KPC革蘭氏陰性桿菌：肺克 厄他培南對KPC具有高度親和力，產(chǎn)生扣押作用，提高細菌對其他碳氫酶烯類抗生素的療效,ECIL-4:耐藥Gram- 桿菌,

18、耐藥Gram- 桿菌,主要內(nèi)容,指南比較：ECIL vs. IDSA解讀：高危患者經(jīng)驗性治療ECIL推薦解讀：流行病學(xué)資料,EORTC-IATG trials (1972–2000),International Journal of Infectious Diseases (2006) 10(S2) S3–S8,,美國癌癥患者感染病原體的流行病學(xué)研究資料（SCOPE，1995–2000）,International Journa

19、l of Infectious Diseases (2006) 10(S2) S3–S8,G+菌成為粒缺感染的主要病原體，2010年IDSA粒缺發(fā)熱指南初始經(jīng)驗性治療方案未推薦使用抗G+菌感染藥物,？,2010年IDSA粒缺發(fā)熱指南初始經(jīng)驗性治療方案未推薦使用抗G+菌感染藥物,？,國外資料凝固酶陰性葡萄球菌是血液科主要G+菌，且其毒力較低，無須早期經(jīng)驗性覆蓋,瑞金醫(yī)院造血干細胞移植病區(qū)血流感染病原體流行病學(xué)資料2008~2013,方

20、法,回顧性分析- 2008.1~2013.12骨髓移植病區(qū)住院：造血干細胞移植病例或挽救性化療 粒缺伴發(fā)熱 + 血培養(yǎng)陽性 微生物學(xué)鑒定 + 藥物敏感試驗 65例患者：84例次血培養(yǎng)陽性,結(jié)果I革蘭氏陰性菌為主，陽性菌較少見，念珠菌罕見,結(jié)果I革蘭氏陰性菌為主，陽性菌較少見，念珠菌罕見,結(jié)果 II革蘭氏陰性菌：大腸/肺克最常見，非發(fā)酵菌占25%,結(jié)果III,陰性菌耐藥： 大腸埃希菌：30例次ESBL5例，MDR

21、 1例；碳氫霉烯類均敏感 肺克：19例次ESBL 3例，CRE（碳氫霉烯類耐藥）3 例（2例患者舒普深中介；1例SMZ敏感） 銅綠假單胞僅1例：?內(nèi)酰胺酶和碳氫霉烯抗生素均敏感 其他MDR/CRE 3例：斯氏假單胞/弗勞地枸櫞酸桿菌/鮑曼不動桿菌 陽性菌MRSA/VRE均未見-,結(jié)果IV,BSI相關(guān)死亡：- 8例患者死于感染（12.3%），7例移植，1例化療患者- 8例均死于粒缺期：6例白細胞恢復(fù)前；2例植入失敗-

22、 死亡患者病原體分布：5例MDR/CRE；1例念珠菌和細菌混合感染；2例敏感大腸桿菌,結(jié)果V,感染死亡高危因素：- 難治/未緩解疾病：p=.003；- MDR/XDR感染：P<0.001； 粒缺持續(xù)：p<0.001- 2次或以上血培養(yǎng)或2種或以上病原菌感染：P=0.09- 2項或以上危險因素：p<0.001,小樣本研究結(jié)果,造血干細胞移植病區(qū)粒缺發(fā)熱血流感染病原菌分布特點： - 陰性菌為主，陽

23、性菌較少:大劑量化療腸道粘膜損傷 - 腸桿菌為主 - 念珠菌少見：氟康唑預(yù)防 ESBL比例<25%；耐藥銅綠假單胞和MRSA少見 可能因素： - 全環(huán)境保護：入艙藥浴 + 局部環(huán)境的常規(guī)消毒液清洗 - 常規(guī)定植部位耐藥均主動篩查：一旦定植+→隔離/局部清潔,移植血流感染的病原學(xué)研究比較,國內(nèi)資料：金黃色葡萄球菌是最主要G+球菌,汪復(fù)等。中國感染與化療雜志。2010;10(5):325-334。,2009

24、年CHINET耐藥監(jiān)測結(jié)果顯示：金黃色葡萄球菌及腸球菌檢出率高居前列，分別是32.5%和29.8%,2009年1月-12月收集我國不同地區(qū)14所醫(yī)院臨床分離的43670株細菌，同時采用K-B法按統(tǒng)一方案進行細菌耐藥監(jiān)測，按CLSI2009版判斷能力結(jié)果。共分離到12668株陽性菌，占29%；陰性菌31002株，占71%。目的在于了解國內(nèi)院內(nèi)臨床分離菌對常用抗菌藥物的耐藥性。,,檢出率(%),N=12668,,國內(nèi)資料：金黃色葡萄球菌在血

25、液科檢出率逐年增加,2003年至2007年血液科致病菌檢出結(jié)果顯示：金黃色葡萄球菌呈逐年增加趨勢,檢出率,(年),一項對(上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院血液科2003年7月至2007年6月住院患者臨床分離的菌株，用Kirby．Bauer紙片法檢測，根據(jù)NCCLS 2002標(biāo)準(zhǔn)判斷結(jié)果，并應(yīng)用SPSS 11.0統(tǒng)計學(xué)軟件進行統(tǒng)計分析。,宋陸茜等。診斷學(xué)理論與實踐。2008;7(5):526-531。,國內(nèi)資料：金黃色葡萄球菌耐藥現(xiàn)象嚴(yán)重,2

26、009年CHINET耐藥監(jiān)測結(jié)果顯示：MRSA檢出率較高，其平均檢出率為52.7%,檢出率(%),汪復(fù)等。中國感染與化療雜志。2010;10(5):325-334。,2009年1月-12月收集我國不同地區(qū)14所醫(yī)院臨床分離的43670株細菌，同時采用K-B法按統(tǒng)一方案進行細菌耐藥監(jiān)測，按CLSI2009版判斷能力結(jié)果。共分離到12668株陽性菌，占29%；陰性菌31002株，占71%。目的在于了解國內(nèi)院內(nèi)臨床分離菌對常用抗菌藥物的耐藥性

27、。,* 粒缺感染病原體流行病學(xué)研究：針對粒缺感染患者的研究多為單中心，小樣本；大樣本的CHINET研究樣本包括各臨床?？疲会槍ρ嚎屏Ｈ备腥? 針對我國粒缺患者感染流行病學(xué)現(xiàn)狀，制訂符合我國國情的粒缺伴發(fā)熱患者診治指南；粒缺伴發(fā)熱患者是否需要早期經(jīng)驗性治療時應(yīng)覆蓋G+球菌，尤其是MRSA感染值得進一步研究？,粒缺發(fā)熱患者革蘭氏陽性菌感染起始治療,G+感染治療存在的問題,耐藥菌出現(xiàn)：MRSA/MRSE 常見, 腸球菌多見，VRE

28、病情可進展成為膿毒血癥病灶隱匿如不及時處理，死亡率高,G-菌仍然是粒缺發(fā)熱的主要病原體G+球菌逐步成為重要的感染病原體- 主要致病菌以金黃色葡萄球菌和腸球菌 - 耐藥現(xiàn)象嚴(yán)重 - MRSA感染發(fā)病危害嚴(yán)重；早期不覆蓋MRSA，顯著增加患者死亡,粒缺發(fā)熱革蘭氏陽性菌感染存在問題,2010年IDSA指南推薦：當(dāng)粒缺患者存在下列特殊臨床征象時方可考慮初始經(jīng)驗性使用抗G+菌感染藥物——皮膚及軟組織感染肺炎（新

29、加的指證）疑似導(dǎo)管相關(guān)性感染血流動力學(xué)不穩(wěn)定2010年IDSA指南推薦：若初始抗菌藥物耐藥或有并發(fā)癥時，可加用其他抗菌藥物——MRSA：早期加用萬古霉素、利奈唑胺或達托霉素VRE：早期加用利奈唑胺或達托霉素ESBLs：早期使用碳青霉烯類藥物KPCs：早期使用多粘菌素E或替加環(huán)素,2010年IDSA指南推薦初始經(jīng)驗性使用抗G+菌感染藥物指征,Freifeld AG et al. Clinical Infectious D