中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱的治療

1、發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少的治療,概述,化療引起中性粒細(xì)胞減少期間出現(xiàn)的發(fā)熱可能是嚴(yán)重潛在性感染存在的唯一征象，因?yàn)檠装Y的癥狀和體征通常表現(xiàn)得不再明顯。所以醫(yī)生必須清醒地知道，中性粒細(xì)胞減少期間發(fā)熱患者的感染危險(xiǎn)、診斷方法和所需的抗菌治療。以發(fā)熱和中性粒細(xì)胞減少為表現(xiàn)的所有患者都應(yīng)迅速無(wú)誤地接受針對(duì)革蘭氏陽(yáng)性和革蘭氏陰性病原菌的抗菌治療,FN定義：,發(fā)熱：是指單次口溫測(cè)定≥38.3℃，或≥38.0℃持續(xù)超過(guò)1小時(shí)。發(fā)熱不由腫瘤本身、藥物、

2、輸注血制品或移植物抗宿主病等非感染性因素引起。 （腋溫使用不令人滿意，是因于其不能準(zhǔn)確地反映核心體溫。中性粒細(xì)胞減少期間應(yīng)避免測(cè)定直腸溫度（和直腸檢查），以防止定植于腸道的微生物進(jìn)入周?chē)つず蛙浗M織。）粒減：要達(dá)到ANC＜500細(xì)胞/mm3，或＜1000細(xì)胞/mm3且以后48小時(shí)預(yù)期ANC減少至＜500細(xì)胞/mm3。,病因,強(qiáng)烈化療一中性粒細(xì)胞減少一發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少一并發(fā)感染、菌血癥一延長(zhǎng)住院一死亡。中性粒細(xì)胞減少：中性粒

3、細(xì)胞計(jì)數(shù)＜2000細(xì)胞/mm3,危險(xiǎn)因素,患者的年齡、一般情況，營(yíng)養(yǎng)狀況、化療強(qiáng)度、低基礎(chǔ)血象與FN的發(fā)生有關(guān)；白血病或淋巴瘤、高體溫或低血壓、伴隨低 血象的靜脈注射部位感染、器官功能紊亂等和FN的嚴(yán)重 醫(yī)學(xué)并發(fā)癥(包括菌血癥和死亡)也有關(guān)聯(lián)。多項(xiàng)研究證實(shí)化療后早期淋巴細(xì)胞減少是發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少的危險(xiǎn)因素，尤其是化療后第5天的淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)≤o．7x 109／L是獨(dú)立的危險(xiǎn)因素，能較好地預(yù)測(cè)發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少,病原

4、菌,常見(jiàn)革蘭氏陽(yáng)性病原菌 凝固酶陰性葡萄球菌 金黃色葡萄球菌，包括耐甲氧西林菌株 腸球菌屬，包括萬(wàn)古霉素耐藥菌株 草綠色鏈球菌 肺炎鏈球菌 化膿性鏈球菌常見(jiàn)革蘭氏陰性病原菌 大腸桿菌 克雷伯菌屬 腸桿菌屬 銅綠假單胞菌 枸櫞酸桿菌屬 不動(dòng)桿菌屬 嗜麥芽窄食單胞菌,關(guān)于預(yù)防性用藥：抗細(xì)菌治療,當(dāng)預(yù)計(jì)中性

5、粒細(xì)胞下降持續(xù)時(shí)間延長(zhǎng)時(shí)（ANC≤100細(xì)胞/mm3超過(guò)7天），預(yù)防性應(yīng)用氟喹諾酮能取得最好的生存優(yōu)勢(shì)。對(duì)于預(yù)期中性粒細(xì)胞減少＜7天的低?；颊?，不推薦預(yù)防性抗菌用藥,關(guān)于預(yù)防性用藥：抗真菌治療,低?；颊叩那忠u性真菌感染發(fā)生危險(xiǎn)低，因此不推薦常規(guī)應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療預(yù)期中性粒細(xì)胞減少＜7天的患者不推薦預(yù)防性抗真菌用藥1. 抗念珠菌感染預(yù)防給藥：推薦用于侵襲性念珠菌感染危險(xiǎn)高的患者人群，例如異體造血干細(xì)胞移植（HSCT）受者、因急性白

6、血病接受密集緩解-誘導(dǎo)或解救-誘導(dǎo)化療患者（A-Ⅰ）。氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑、泊沙康唑、米卡芬凈和卡泊芬凈都是可選用藥。2. 侵襲性曲霉菌感染發(fā)生危險(xiǎn)高的急性髓樣白血病（AML）或骨髓異常增生綜合征（MDS）患者，應(yīng)考慮使用泊沙康唑作為抗侵襲性曲霉菌感染的預(yù)防用藥。,治療,,發(fā)熱時(shí)的治療,,◎,?,?,?,?,,3-5后天發(fā)熱得到控制,,?,?,3-5天后持續(xù)發(fā)熱,?,?,?,,?,危險(xiǎn)評(píng)估：高危,高危因素( 下列任一因素) :

7、住院病人進(jìn)行性發(fā)熱嚴(yán)重的內(nèi)科并存疾病或臨床癥狀不穩(wěn)定預(yù)期病程遷延的嚴(yán)重的中性粒細(xì)胞減少癥:≤0.1×109 /L且≥7天血清肌酐﹥2.0 mg /dL, 肝功能﹥正常值3倍未控制/進(jìn)展癌有臨床表現(xiàn)的肺炎或其它復(fù)合性感染或MASCC風(fēng)險(xiǎn)指數(shù)得分低于21,危險(xiǎn)評(píng)估：低危,低危因素( 不含有上述因素, 且具有下列大部分特征) :門(mén)診病人進(jìn)行性發(fā)熱非相關(guān)性急性并存疾病, 提示需要住院治療或嚴(yán)密觀察預(yù)期病程短的嚴(yán)重的中

8、性粒細(xì)胞減少癥( ≤0.1×109 /L、﹤7天)一般狀況良好血清肌酐≤2.0 mg /dL, 肝功能≤正常值3倍或MASCC感染風(fēng)險(xiǎn)指數(shù)評(píng)分≥21,,MASCC風(fēng)險(xiǎn)指數(shù)得分,特征 權(quán)重疾病負(fù)荷 沒(méi)有或癥狀輕微

9、 5 中度癥狀 3無(wú)低血壓 5無(wú)慢性阻塞性肺病

10、 4以前沒(méi)有真菌感染的實(shí)體腫瘤或血液系統(tǒng)惡性腫瘤 4不脫水 3門(mén)診狀態(tài) 3年齡<60歲

11、 2,,低危門(mén)診患者的治療,在家中靜脈應(yīng)用抗生素每日長(zhǎng)效靜脈注射劑±口服治療 家庭或診室僅口服治療z每8小時(shí)一次500mg環(huán)丙沙星，加每8小時(shí)一次500mg阿莫西林/克拉維酸（1類(lèi)）( 青霉素過(guò)敏的患者, 可以使用環(huán)丙沙星+克林霉素) 其他口服療法缺乏很好驗(yàn)證（例如，左氧氟沙星）口服

12、抗生素的標(biāo)準(zhǔn): 無(wú)惡心和嘔吐, 患者可耐受口服治療, 未經(jīng)氟喹諾酮預(yù)防性治療。因任何原因患者需住院治療的可靜脈應(yīng)用單藥，建議應(yīng)用頭孢吡肟、頭孢他啶或碳青霉烯類(lèi)(厄他培南除外)j。住院原因如（胃腸道不能耐受、確診感染需靜脈用藥、患者和醫(yī)生決定住院）,,單藥?kù)o脈用藥,低危的住院患者可靜脈單藥用藥細(xì)菌負(fù)荷低，存在耐藥株可能性小的高?；颊呷钥蓡嗡幹委熆辜賳伟聝?nèi)酰胺類(lèi)藥物如：頭孢吡肟、碳青霉烯類(lèi)（亞胺培南-西司他丁或美羅培南），或哌拉西

13、林-三唑巴坦，被推薦用于一線治療氨基糖苷類(lèi)單藥不應(yīng)用于中性粒細(xì)胞減少期間的經(jīng)驗(yàn)性覆蓋或菌血癥治療，因?yàn)槲⑸飳?duì)這類(lèi)藥物可很快發(fā)生耐藥。,,經(jīng)驗(yàn)性治療,目的：是要預(yù)防細(xì)菌病原體所引起的嚴(yán)重并發(fā)癥及死亡，直至→能準(zhǔn)確選擇抗菌藥物的血培養(yǎng)結(jié)果出現(xiàn)。覆蓋銅綠假單胞菌仍是當(dāng)下初始經(jīng)驗(yàn)性抗菌治療的重要組成部分，因?yàn)榕c這一感染有關(guān)的死亡率尤其高。即使血培養(yǎng)仍舊陰性，經(jīng)驗(yàn)性抗菌素還是被認(rèn)為對(duì)于覆蓋可能的隱性感染至關(guān)重要。,,聯(lián)合用藥的適應(yīng)癥（無(wú)糖

14、肽類(lèi)）,合并感染灶或敗血癥征象，如低血壓、表皮血壓灌注不良和器官功能(肝、腎等)障礙者應(yīng)予聯(lián)合用藥。,,加糖肽類(lèi),萬(wàn)古霉素不應(yīng)被視為一個(gè)初步治療發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少的常規(guī)組成部分。由于新興的耐萬(wàn)古霉素的出現(xiàn)，除了下列臨床情況相關(guān)的嚴(yán)重感染，應(yīng)避免萬(wàn)古霉素經(jīng)驗(yàn)性治療:臨床上明顯的，嚴(yán)重的，導(dǎo)管相關(guān)性感染 在最終確定病原體和藥敏試驗(yàn)之前, 血培養(yǎng)革蘭氏陽(yáng)性菌陽(yáng)性的患者已知有青霉素/頭孢菌素耐藥的肺炎球菌或耐甲氧西林金黃色葡萄球菌的定植

15、嚴(yán)重低血壓或感染性休克，沒(méi)有一個(gè)確定的病原體（即臨床不穩(wěn)定） 軟組織感染,,明確病原,1. 推薦至少行兩套血培養(yǎng)檢查，如果存在中心靜脈導(dǎo)管（CVC），一套采集自存在CVC的管腔，另一套同時(shí)采集自外周靜脈區(qū)；如果無(wú)CVC，應(yīng)送檢不同靜脈穿刺處的兩套血培養(yǎng)檢查。2. 如有臨床指征，應(yīng)取得來(lái)自其他可疑感染部位的培養(yǎng)標(biāo)本。 1）尿培養(yǎng)(如果有癥狀、尿管以及異常尿液分析) 2）特殊位置培養(yǎng)

16、 腹瀉(梭狀芽孢桿菌檢測(cè)、腸道病原體篩查) 皮膚(穿刺/活檢所致皮損) 血管通路附件皮膚炎癥(考慮常規(guī)/真菌/分枝桿菌) 3）病毒培養(yǎng) 皮膚和粘膜上有水泡/潰瘍 咽喉或鼻咽部有呼吸道病毒癥狀,特別是在發(fā)病時(shí),,抗菌藥應(yīng)用時(shí)間,1. 對(duì)無(wú)法

17、解釋的發(fā)熱患者，建議初始治療持續(xù)至骨髓有明顯的恢復(fù)跡象；一般終點(diǎn)是ANC增加超過(guò)500細(xì)胞/mm3。2. 另外，如果適當(dāng)?shù)寞煶桃呀?jīng)結(jié)束、已證實(shí)感染的所有癥狀和體征消失、仍舊有中性粒細(xì)胞減少的患者，可以再次口服氟喹諾酮類(lèi)預(yù)防性用藥直至骨髓恢復(fù)。,,明確病原的治療,根據(jù)結(jié)果確定抗細(xì)菌、真菌、病毒治療方案對(duì)于有臨床或微生物學(xué)感染證據(jù)的患者，療程取決于特定的微生物和感染部位；適當(dāng)?shù)目咕幬飸?yīng)持續(xù)用于至少整個(gè)中性粒細(xì)胞減少期間（直至ANC≥5

18、00細(xì)胞/mm3），如臨床需要，用藥時(shí)間可再延長(zhǎng),,萬(wàn)古霉素,初始治療3—5 d后仍持續(xù)發(fā)熱患者 ↓ 重新評(píng)估，(考慮是否為非細(xì)菌感染或耐藥菌感染,包括復(fù)習(xí)全部既往培養(yǎng)結(jié)果，仔細(xì)查體，重復(fù)胸部x線或可能感染臟器的影像學(xué)檢查等)。 ↓

19、 ↓ 無(wú)進(jìn)展而同時(shí)應(yīng)用糖肽類(lèi)時(shí) 病情進(jìn)展而未應(yīng)用糖肽類(lèi)時(shí) ↓ ↓

20、 停用 加用,,更改抗生素,拓寬抗菌譜: 包括厭氧菌, 耐藥性革蘭氏陰性桿菌, 耐藥性革蘭氏陽(yáng)性菌（增加覆蓋嗜麥芽假單胞菌或耐萬(wàn)古霉素的腸球菌藥物）在某些高危患者中應(yīng)考慮弓形體病,,抗真菌治療,對(duì)有持續(xù)性發(fā)熱、接受5－7天廣譜抗菌素治療且未找到感染源的高危患者，應(yīng)考慮經(jīng)驗(yàn)性抗真菌覆蓋念珠菌：氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑等侵襲性曲霉菌：泊沙康唑如既往應(yīng)用唑類(lèi)抗生

21、素預(yù)防者，建議應(yīng)用兩性霉素B，有新型抗真菌藥成功應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)的單位可考慮應(yīng)用伏立康唑或卡泊芬凈,,G-CSF-粒細(xì)胞分化過(guò)程,G-CSF-作用,G-CSF,,,作用于成熟的中性粒細(xì)胞，促進(jìn)其從骨髓向外周釋放，增強(qiáng)其游走、吞噬及殺菌能力。,G-CSF能特異地作用于粒細(xì)胞的前體細(xì)胞，促進(jìn)其增殖分化，增加中性粒細(xì)胞的數(shù)目,G-CSF-預(yù)防性應(yīng)用,G-CSF-預(yù)防性應(yīng)用,G-CSF-FN時(shí)的應(yīng)用,FN的患者在使用廣譜抗菌藥物治療時(shí)加

22、或不加G—CSF的研究證實(shí),增加G—CSF可縮短中性粒細(xì)胞減少的持續(xù)時(shí)間，縮短抗菌藥物的治療和住院時(shí)間，降低患者的住院費(fèi)用,,環(huán)丙沙星+阿莫西林和（或）克拉維酸鉀（口服）,頭孢吡肟或碳青霉 烯類(lèi)(厄他 培南除外）,氨基糖苷類(lèi)+頭孢吡肟或抗假單孢菌B內(nèi)酰胺酶/B內(nèi)酰胺酶抑制劑或碳青霉烯類(lèi)(厄他培南除外）,同前+加萬(wàn)古霉素,,,,經(jīng) 驗(yàn)