淋巴瘤治療進(jìn)展課件

1、結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤的治療進(jìn)展,重慶市人民醫(yī)院 腫瘤血液科,WHO淋巴組織腫瘤分類 (2008),大顆粒T淋巴細(xì)胞白血病 NK細(xì)胞性慢性淋巴細(xì)胞增殖性疾病 侵襲性NK細(xì)胞白血病 兒童系統(tǒng)性EB病毒陽性的T細(xì)胞淋巴增殖性疾病 類水痘樣淋巴瘤 成人T細(xì)胞白血病/淋巴瘤 結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤，鼻型 腸道病相關(guān)性T細(xì)胞淋巴瘤 肝脾T細(xì)胞淋巴瘤 皮下脂膜炎樣T細(xì)胞淋巴瘤 蕈樣真菌病 Sézary 綜合征

2、原發(fā)于皮膚的CD30陽性的T細(xì)胞增殖性疾病 淋巴瘤樣丘疹病 原發(fā)于皮膚的間變性大細(xì)胞淋巴瘤原發(fā)于皮膚的γδ T細(xì)胞淋巴瘤 原發(fā)于皮膚的CD8陽性侵襲性嗜表皮的細(xì)胞毒性T細(xì)胞淋巴瘤 原發(fā)于皮膚的CD4陽性小/中間T細(xì)胞淋巴瘤 外周T細(xì)胞淋巴瘤，NOS 血管免疫母細(xì)胞性T細(xì)胞淋巴瘤 間變性大細(xì)胞性淋巴瘤，ALK陽性間變性大細(xì)胞性淋巴瘤，ALK陰性,,,NK/T淋巴瘤,概念,它是一組發(fā)生于淋巴結(jié)外，伴以壞死為主的血管損傷和破

3、壞，細(xì)胞毒表型，和EBV相關(guān)為特征的淋巴瘤。因?yàn)槎鄶?shù)病例為NK細(xì)胞腫瘤，少數(shù)為T細(xì)胞毒表型而命名為NK/T 。,中國抗癌協(xié)會(huì)淋巴瘤專業(yè)委員會(huì)09年8月-11年2月份NHL-T亞型分類數(shù)量比例,病因及發(fā)病機(jī)制,鼻型N K/ T 細(xì)胞淋巴瘤與EB 病毒感染關(guān)系密切,尤其是鼻腔病例,80 %～100 %都存在EB 病毒感染,而鼻外部位NK/ T細(xì)胞淋巴瘤EB 病毒的檢出率則相對(duì)較低( 15 %～50 %) 。,病理,病理：ENKL組

4、織病理性特征為彌漫性淋巴瘤細(xì)胞浸潤，呈血管中心性、血管破壞性生長，導(dǎo)致組織缺血壞死以及黏膜潰瘍。因壞死常見，常漏診。化染色：胞質(zhì)CD3e、CD56、CD2、CD4、CD5、CD7、CD8、CD20、PAX5、TIA-1、granzyme B、 Ki-67等和EBV-EBER原位雜交。典型NK/T細(xì)胞淋巴瘤為CD3e、CD56、CD2、TIA-1、granzyme B、 Ki-67等和EBV-EBER（+）。,由于治療有所不同，西方病

5、理如果EBV-EBER（-）則不予以診斷ENKL。我國患者較多，診斷經(jīng)驗(yàn)豐富，即使EBV-EBER（-）也能診斷。本病需要與未分化癌相鑒別，常規(guī)標(biāo)記會(huì)增加CK和EMA檢測。,病理,臨床特征—侵犯部位,多發(fā)生于鼻腔，發(fā)生于沿中線部位包括鼻咽、鼻竇、上顎、扁桃體、下咽、咽、喉； 10% ENKL易發(fā)生于胃腸道、皮膚、唾液腺、腎上腺、脾臟和睪丸等。 骨髓和中樞神經(jīng)系統(tǒng)受侵罕見,常見癥狀為：鼻塞、鼻出血和面部腫脹，有時(shí)伴惡臭，B癥狀常見。,

6、臨床特征—癥狀,上呼吸道和非上呼吸道NK/T淋巴瘤不同的生存曲線（Jeeyun Lee J Clin Oncol 2006）,,Ann Arbor分期,病變局限于鼻腔內(nèi) I期病變超出鼻腔(皮膚\骨\鼻竇\韋氏環(huán)) Ⅱ期膈上淋巴結(jié)受累(頸淋巴結(jié)) III期膈肌上下及遠(yuǎn)處或骨髓侵犯 Ⅳ期,新分法

7、分為I、II、IV期，III期病變歸入IV期。,臨床分期,新分期系統(tǒng)（與原文稍有變動(dòng)）：,Ann Arbor分期與改良分期比較,中山腫瘤醫(yī)院137例兩個(gè)分期系統(tǒng)比較,由于ENKL總體發(fā)病率低，尚未建立基于隨機(jī)臨床試驗(yàn)結(jié)果的標(biāo)準(zhǔn)治療，大部分現(xiàn)有均來源于回顧性分析和小型前瞻性研究。ENKL對(duì)放療較敏感，但對(duì)CHOP方案化療耐藥，近期研究顯示，新的化療方案有可能提高療效,治療,治療,即使在較早臨床分期，NKTL 也顯示較差預(yù)后，縱然接受放化

8、療，5年生存率大約50%。（Takahara M, Kishibe K, Bandoh N, et al. (2004) ；Isobe K, Uno T, Tamaru J, et al. (2006) ）尚無標(biāo)準(zhǔn)治療措施，采取何種形式治療最合適？,治療--- 對(duì)局限期病變,多年以來的狀況：放療科醫(yī)生首選放療且大部分單用放療內(nèi)科醫(yī)生應(yīng)用CHOP方案化療,局限期治療,放療？放療劑量？化療? 化療方案？化放療同步？先放療后化

9、療？先化療后放療？其他形式的治療？,化療醫(yī)生和放療醫(yī)生各說一詞,治療彌漫大B的一線金標(biāo)準(zhǔn)CHOP方案對(duì)NK/T細(xì)胞淋巴瘤療效如何？,大約1/3的病人原發(fā)耐藥大約1/3的病人短期敏感大約1/3的病人治療有效,CHOP療效低的原因,P-gp高表達(dá)CHOP中的2個(gè)主藥長春新堿和多柔吡星 均可被P糖蛋白輸出導(dǎo)致CHOP或其他含蒽環(huán)類方案對(duì)這些 治療無效,CHOP或CHOP類化療的近期療效,CR:大部分<40

10、%,早期NK/T放療的近期療效,CR: 66-83%,放療后局部失敗模式（IE and IIE ）,半數(shù)患者 (50.0%) 最終局部復(fù)發(fā)，伴或不伴其他部位失敗，放療野復(fù)發(fā) 10.9%,治療—選擇化療或放療？,在局限期結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤，3周期CHOP化療序貫放療似乎令人失望。原發(fā)腫瘤對(duì)這一化療即使有反應(yīng)也是一過性，早期局部復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移常見（Kwong，2005；Oshimi et.al 2005; Suzuki，2005）。

11、對(duì)比含蒽環(huán)類方案化療，擴(kuò)大邊緣區(qū)的總劑量50Gy的一線局部治療有效（Isobe et，al 2006），但是僅放療是不夠的，可能因一些患者存在未明確的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，長期生存僅為30-40% (Isobe et al, 2006)。,Kohrt H, Advani R., Extranodal natural killer/T-cell lymphoma: current concepts in biology and treatmen

12、t Leukemia & Lymphoma, 2009; 50(11): 1773–1784,放療后全身治療失敗見于25-30%早期接受放療患者，提示化療在早期、高?；颊呖刂七h(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的作用。這些均使我們考慮增加化療的獲益。,二、廣泛期治療,,,不同放療劑量對(duì)NK/T治療的影響,≥50Gy,< 50Gy,2010年NK/T細(xì)胞淋巴瘤治療NCCN指南引用文獻(xiàn)療效小結(jié),2013年NCCN指南,初診患者的診療流程,NCCN治療N

13、K/T解讀 SMILE方案,總共38例患者，一線治療20例（IV期），首次復(fù)發(fā)14例，原發(fā)難治4例。甲氨蝶呤 2 g/m2, iv, 6h, d1(亞葉酸鈣解救)地塞米松 40 mg, iv, d2–4; 異環(huán)磷酰胺 1.5 g/m2, iv, d2–4(美司鈉解救)左旋門冬酰胺酶 6000 U/m2 iv d8, 10,12, 14, 16, 18, 20; 依托泊苷 100 mg/m2 iv d2–4. G-CSF

14、 從第六天開始直到白細(xì)胞<5000/ul,CR率45%, ORR 79%OS 55%（1年）主要不良反應(yīng)：92%病人都出現(xiàn)了Ⅳ度中性粒細(xì)胞減少， 61%病人出現(xiàn)了感染早期死亡率8%,NCCN治療NK/T解讀 SMILE方案,SMILE方案 2011年,NCCN治療NK/T解讀 AspaMetDex regimen,L-ASP 6000U/m2 d2,4,6,8 im MTX 3g/m2 d1  ivgttD

15、XM 40mg/d  d1-4  po 3周為一周期,11例患者為復(fù)發(fā)患者，8例患者為初治。在18例應(yīng)用含L-ASP的方案治療3周期后，其中14例出現(xiàn)了明顯的效果 11例患者達(dá)到了完全緩解（61%），其中只有4例出現(xiàn)復(fù)發(fā)。,L-asp聯(lián)合甲氨蝶蛉、地塞米松治療18例復(fù)發(fā)難治性NK/T細(xì)胞淋巴瘤的2期研究顯示CR 61%中位OS 1年中位反應(yīng)持續(xù)時(shí)間 12個(gè)月主要不良反應(yīng)為肝炎、血細(xì)胞減少和過敏,

16、Arnaud Jaccard, Nathalie Gachard. Ef?cacy of L-asparaginase with methotrexate and dexamethasone (AspaMetDex regimen) in patients with refractory or relapsing extranodal NK/T-cell lymphoma,a phase 2 study[J].Blood, 2011 1

17、17(6): 1834-1839,最近研究資料表明：培門冬酶和吉西他濱治療T 淋巴瘤有較好療效,天然門冬酰胺酶與PEG-ASP,Rytting等根據(jù)檢索詞sparaginase,leukemia, pegylated, oncaspar, adolescent and young adult 對(duì)Pubmed/Medline 關(guān)于門冬酰胺酶治療ALL的相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行搜索，同樣的檢索詞搜索了2004 - 2008 年ASH和ASCO會(huì)議的

18、摘要，以獲得PEG-ASP治療ALL的耐受性和有效性。結(jié)果顯示PEG-ASP在成人患者可很好的耐受且具較好療效，與天然門冬酰胺酶相同。,L-asp與培門冬酶(PEG-ASP),Faderl等應(yīng)用hyper-CVAD為基礎(chǔ)改良的含高劑量長春新堿、地塞米松和門冬酰胺酶 (開始的62例患者應(yīng)用L-asp，其余的應(yīng)用培門冬酶)的方案作為挽救性方案治療90例復(fù)發(fā)或難治性的成人ALL 。中位年齡34歲 (范圍, 14-70 歲)，88例可評(píng)估,L

19、-asp與培門冬酶(PEG-ASP),結(jié)果顯示41 (47%) 完全緩解 (CR)中位CR持續(xù)時(shí)間、PFS和OS分別為5, 6.2和 6 個(gè)月CR患者中位OS為 10.2個(gè)月(范圍, 1.4-69.5+個(gè)月) 培門冬酶與L-asp等效且給藥方便,L-asp與培門冬酶(PEG-ASP),經(jīng)SFDA批準(zhǔn)的國內(nèi)大型臨床驗(yàn)證,國內(nèi)大型治療兒童急性淋巴細(xì)胞白血病臨床驗(yàn)證顯示培門冬酶與門冬酰胺酶臨床療效相同,L-asp與培門冬酶(PEG-A

20、SP),,培門冬酶安全、可靠，無嚴(yán)重不良反應(yīng)事件,L-asp與培門冬酶(PEG-ASP),吉西他濱用于復(fù)發(fā)或難治性NHL化療臨床試驗(yàn)結(jié)果,Gemcitabine treatment in cutaneous T-cell lymphoma: a multicentre study of 23 cases.Author: Jidar K, Ingen-Housz-Oro S, Beylot-Barry M, Paul C, Chaou

21、i D, Sigal- Grinberg M, Morel P, Dubertret L, Bachelez H. Service de Dermatologie, Centre Hospitalier Victor Dupuy, Argenteuil, France Regime: Gemcitabine weekly within 21o

22、r 28 days schedule.,Br J Dermatol. 2009 Sep;161(3):660-3. Epub 2009 May 12.,小結(jié),治療策略：原發(fā)鼻腔的I期、無不良預(yù)后因素的患者，可選擇單純放療、序貫化放療或同步放化療；對(duì)原發(fā)鼻腔的I期、有不良預(yù)后因素和II期患者，可選擇同步化放療或序貫化放療；對(duì)原發(fā)鼻腔的IV期和原發(fā)鼻腔外的I、II、IV期患者，可選擇同步化放療或以左旋門冬酰胺酶（或培門冬酶）為主要的聯(lián)

23、合化療+放療。,,治療方案：可選擇左旋門冬酰胺酶聯(lián)合吉西他濱、甲氨喋呤、異環(huán)磷酰胺、鉑類、依托泊苷和皮質(zhì)醇激素等。自體或異基因造血干細(xì)胞移植治療可考慮用于初治高危和復(fù)發(fā)難治的患者。,預(yù)后：,不良預(yù)后因素包括： 年齡大于等于60歲； B癥狀； ECOG體能狀態(tài)評(píng)分大于等于2分； 區(qū)域淋巴結(jié)受侵； 局部阻滯受侵，如骨或皮膚； LDH升高； 高Ki-67指數(shù)； EBV DNA滴度大于等于6.