錢文斌濾泡淋巴瘤進(jìn)展

1、濾泡淋巴瘤的診治及研究進(jìn)展,浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院錢文斌,FL comprises about 20% of all NHLs and is the most common subtype of indolent NHL,西南醫(yī)院2000-2008年6382例NHL,Yang et al. Diagnostic Pathology 2011, 6:77,天津血液病醫(yī)院資料,FL年齡分布,濾泡淋巴瘤的臨床特點(diǎn),首發(fā)癥狀主要為無癥狀性

2、淋巴結(jié)腫大。B癥狀大約出現(xiàn)于30%的初診患者中，但80%的晚期（III/IV期）患者有B癥狀。骨髓侵犯超過40-70%，如果進(jìn)行分子生物學(xué)檢查，這一數(shù)字還會(huì)更高。濾泡淋巴瘤的結(jié)外侵犯并不常見。,FL病理學(xué)特點(diǎn),Low-powered view of abnormal follicular proliferation arranged in a “back-to-back” pattern.,免疫組化,(B) Neoplasti

3、c follicles positive for CD10, (C) BCL2,and (D) BCL6.,表達(dá)B細(xì)胞抗原CD19、CD20、CD22和CD79a不表達(dá)CD5、CD23、CD11c或CD43,FL的病理分級（WHO）,3B級侵襲性高，按DLBCL處理也有認(rèn)為3A級和3B級性質(zhì)一樣,細(xì)胞遺傳學(xué)特點(diǎn),發(fā)病機(jī)制：85％有t(14;18)(q32;q21)，導(dǎo)致Bcl-2過表達(dá)慢性抗原刺激其他基因異常腫

4、瘤微環(huán)境改變,發(fā)病機(jī)制新進(jìn)展,Treg使腫瘤免疫逃逸,與淋巴瘤有關(guān)的四種Treg,Treg,miRNA表達(dá)譜與化療（PACE）療效有關(guān),miRNA,miR-20a/b and miR-194 target CDKN1A and SOCS2 in follicular lymphoma, potentially contributing to tumor cell proliferation and survival,miRNA,預(yù)后因

5、素和評估——分層治療,濾泡性淋巴瘤治療新進(jìn)展,目前的標(biāo)準(zhǔn)治療及選擇,,分層,,,觀察等待或 RWW、RESORT、 SAKK35/03研究結(jié)果?,美羅華+化療:免疫化療如何進(jìn)一步提高療效？,腫瘤負(fù)荷/濾泡性淋巴瘤國際預(yù)后指數(shù) (FLIPI)標(biāo)準(zhǔn),,,濾泡性淋巴瘤初治患者的治療選擇,RWW ：美羅華 vs. 觀察等待RESORT研究：美羅華維持治療 vs. 必要時(shí)再給予美羅華治療,新診斷的無癥狀FL：watch and wait

6、比較研究,,美國東部腫瘤協(xié)作組E4402草案(RESORT): 比較美羅華兩種不同方案治療低腫瘤負(fù)荷FL的隨機(jī)III期臨床研究,,美羅華 (375 mg/m2)每周1次，共4次(N=384),獲得緩解的患者(n=274)隨機(jī)分組,美羅華維持治療?美羅華單藥，每3個(gè)月1次(n=140),美羅華重復(fù)治療?美羅華375 mg/m2/周×4次 (n=140),誘導(dǎo)治療,研究分組,目的: 在低腫瘤負(fù)荷(GELF標(biāo)準(zhǔn))濾

7、泡性淋巴瘤初治患者中比較美羅華維持治療及重復(fù)治療主要終點(diǎn): 至治療失敗時(shí)間(TTTF)，定義為美羅華最后1次給藥后6個(gè)月內(nèi)進(jìn)展，對美羅華重復(fù)治療無反應(yīng)，換用其他方案或無法完成既定的研究方案每3個(gè)月評估1次，每6個(gè)月CT再分期本研究有81%的效度可檢測到TTTF風(fēng)險(xiǎn)度為0.64 (有利于美羅華維持治療)次要終點(diǎn): 至首次細(xì)胞毒化療時(shí)間(TTCT)、安全性和生活質(zhì)量(QoL)每組方案均持續(xù)直至治療失敗GELF:法國濾泡性淋巴瘤研

8、究小組ECOG：美國東部腫瘤協(xié)作組,Kahl BS, et al. ASH 2011;Abstract LBA-6 (oral).,17,結(jié)論,與傳統(tǒng)的觀察等待策略相比，美羅華維持治療或重復(fù)治療均顯著延緩了開始化療的時(shí)間在延緩化療時(shí)間方面，美羅華維持治療策略稍優(yōu)于重復(fù)治療對于低腫瘤負(fù)荷的濾泡性淋巴瘤患者，美羅華重復(fù)治療的療效與維持治療相當(dāng),Kahl BS, et al. ASH 2011;Abstract LBA-6 (oral)

9、.,18,美國晚期FL患者觀察等待(WWW)策略的療效評估,,2727例新診斷的濾泡性淋巴瘤患者受招募入組NLCS,1822例III/IV期患者,積極治療n=1462,觀察等待n=270,美羅華單藥n=232,美羅華+化療n=1019,其他?n=211,剔除59例患者*,剔除31例患者*,*疾病進(jìn)展、死亡或診斷為濾泡性淋巴瘤后90天內(nèi)退出研究的患者被剔除?研究性治療(n=129)、化療(n=48)、放療/骨髓移植/其他(

10、n=34),NLCS是一項(xiàng)多中心觀察性研究，2004-2007年在美國265個(gè)中心招募2727例新診斷的濾泡性淋巴瘤患者,Sinha R, et al. ASH 2011; Abstract 775 (oral).,19,積極治療的無進(jìn)展生存和至新治療時(shí)間長于觀察等待,無進(jìn)展生存/死亡率,時(shí)間(月),時(shí)間(月),經(jīng)過性別、治療機(jī)構(gòu)(醫(yī)學(xué)院/社區(qū)醫(yī)院)、組織學(xué)分級、診斷時(shí)的FLIPI風(fēng)險(xiǎn)因素(年齡、淋巴結(jié)部位、乳酸脫氫酶、血紅蛋白)調(diào)整,

11、無需新治療的概率,無進(jìn)展生存,至新治療時(shí)間,美羅華+化療美羅華單藥觀察等待,美羅華+化療美羅華單藥觀察等待,Sinha R, et al. ASH 2011; Abstract 775 (oral).,20,1982-2007年德國University of Würzburg共107例FL放療總生存。,stage I-III low grade FL,放療,影響放療預(yù)后因素,低腫瘤負(fù)荷患者：下一步治療？,1) 美羅華方

12、案改良： - 延長/維持治療： . RESORT、 RWW 、 SAKK研究即將公布結(jié)果…- 提高美羅華劑量？2) 放射免疫治療： - 托西莫單抗、托西莫單抗、替伊莫單抗3) 短療程免疫化療： - R-CVP, R-benda（R-苯達(dá)莫司汀): BRIEF研究4) 美羅華聯(lián)合其他單抗或免疫調(diào)節(jié)劑？ - 干擾素、 粒-巨噬細(xì)胞集落刺激因子（GM-CSF）、白介素-2（ IL-2） (Davis 20

13、00 ; Sacchi 2001 ; Kimby 2002 ;Cartron 2007)- 抗CD22、CD40、CD80等單抗- 新的抗CD20單抗(GA101)- 增強(qiáng)ADCC效應(yīng)的藥物？,開始細(xì)胞毒藥物治療的臨床標(biāo)準(zhǔn),GELA標(biāo)準(zhǔn) BNLI標(biāo)準(zhǔn),最近3個(gè)月疾病進(jìn)展迅速 危及生命的器官受累 腎或肝浸潤 骨骼受累 全身癥狀或瘙癢 與骨髓受累相關(guān)的血象異常：血紅蛋白<10 g/dL 或白細(xì)胞&l

14、t; 3.0×109/L 或血小板<100×109/L,高腫瘤負(fù)荷（滿足以下任一條件）： - 腫瘤直徑> 7 cm - 3個(gè)不同區(qū)域的3枚淋巴結(jié)直徑均 > 3 cm - 脾腫大及相關(guān)癥狀 - 壓迫其他器官 - 腹水或胸腔積液 有全身癥狀血清LDH或β2-微球蛋白高于正常值,,GELA：法國成人淋巴瘤協(xié)作組BNLI：英國淋巴

15、瘤研究組LDH：乳酸脫氫酶,高腫瘤負(fù)荷患者:多種治療選擇,6 – 8 x R-CVP 或 R-CHOP,美羅華維持治療？PRIMA研究,聯(lián)合免疫調(diào)節(jié)劑GM-CSF、雷利度胺 …,ASCT或RIT鞏固 ?FIT, Ri-CHOP,其他化療藥物?氟達(dá)拉濱、苯達(dá)莫司汀,新的抗CD20單抗？Ofatumomab, GA101,聯(lián)合靶向藥物?硼替佐米,ASCT：自體干細(xì)胞移植RIT：放射免疫治療GM-CSF：粒-巨噬細(xì)胞集落刺

16、激因子,主要治療方案療效,CD20單抗血清濃度與療效有關(guān),,,男性濃度低于女性,,,Rituximab serum levels in patients with continuousCR or PR (dotted line) or clinical relapse. Clinical relapse (black arrows) is preceded by a significantdecline,Fc gamma rece

17、ptor polymorphisms was an association with overall survival in the combination therapy trials but not in the chemotherapy-only trial.,濾泡性淋巴瘤治療新進(jìn)展,誘導(dǎo)治療后的治療選擇,濾泡性淋巴瘤誘導(dǎo)治療后的治療選擇：,干擾素-自體干細(xì)胞移植-放射-免疫治療美羅華維持治療新藥?,,SAKK 35/98

18、:與標(biāo)準(zhǔn)治療相比，延長美羅華治療顯著改善濾泡性淋巴瘤患者的無事件生存,,,,,,,,,,,,1,2,3,8,9,10,無事件生存率(%),0.8,0.6,0.4,0.2,1.0,,4,,6,開始治療后的時(shí)間（年）,0.0,0,,5,,7,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,p = 0.0007,延長美羅華治療,觀察,,,25%的患者在8年時(shí)仍然維持緩解,中位隨訪時(shí)間：9.4年,Ghielmini M, et al. J Clin O

19、ncol. 2010 Oct 10;28(29):4480-4,復(fù)發(fā)FL治療,SCT,EFS,OS,,CHOP,R-CHOP,EFS,OS,SCT——凈化提高療效,OS,PFS,HDACi——SAHA,J Clin Oncol. 2011 Mar 20;29(9):1198-203.,SCT results,新療法,轉(zhuǎn)化型FL——定義及機(jī)制,FL grade 1, 2 and 3a向DLBCL轉(zhuǎn)化不能分類的淋巴瘤淋巴母細(xì)胞淋巴瘤A