胃malt淋巴瘤臨床與診治進(jìn)展

1、胃MALT淋巴瘤的研究與診治進(jìn)展,,,,2012-6,概述,MALT (mucosa-associated lymphoid tissue)粘膜相關(guān)淋巴樣組織 1983年由Peter Isaacson提出抗原刺激——免疫應(yīng)答及局部炎癥——免疫反應(yīng)性淋巴增殖——淋巴瘤從無到有，由良到惡幾乎全是Ｂ細(xì)胞來源，多呈低惡性特征與其他結(jié)內(nèi)淋巴瘤生物學(xué)行為完全不同，而與某些上皮相關(guān)的淋巴組織如肺、涎腺、甲狀腺、腸道淋巴瘤等具有一些共性。,2

2、012-6,概述,存在免疫反應(yīng)的基礎(chǔ)病變：慢性胃炎、胃潰瘍、特別是HP感染“惰性”表現(xiàn)：緩慢生長(zhǎng)、長(zhǎng)期局限、對(duì)手術(shù)、放療及化療反應(yīng)好組織學(xué)特征:中心細(xì)胞樣(CCL)細(xì)胞，漿細(xì)胞樣分化，淋巴上皮損害(LEL)返家（homing back）現(xiàn)象：局部長(zhǎng)期生長(zhǎng)，但單純手術(shù)切除后出現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā),2012-6,胃MALT淋巴瘤與HP感染相關(guān)的證據(jù),臨床流行病學(xué)資料 Wotherspoon等 ：110 例 （92% ）Doglioni等 ：

3、H.Pylori↑，胃MALT淋巴瘤↑歐陽欽等 ：78 例（87.2% ）H.Pylori相關(guān)胃炎中發(fā)現(xiàn)與淋巴瘤相同序列的單克隆性B細(xì)胞,2012-6,HP感染后胃MALT淋巴瘤發(fā)生機(jī)制,MALT的獲得——粘膜免疫反應(yīng) Enno等：貓胃螺旋桿菌建立的小鼠模型 發(fā)現(xiàn)類似胃黏膜淋巴上皮損害 說明Hp在胃黏膜的定植—局部免疫反應(yīng)—MALTLee等：26%終生感染的小鼠發(fā)展成瘤。瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)入小鼠體內(nèi)，僅感染鼠發(fā)生胃淋巴瘤 淋巴

4、瘤細(xì)胞的刺激作用 Hussel等：瘤細(xì)胞體外培養(yǎng)+ H.Pylori + T cell 有白介素-2受體表達(dá)、B 淋巴細(xì)胞分化及腫瘤性免疫球蛋白合成，而去除T細(xì)胞或Hp后反應(yīng)即消失。（T細(xì)胞、劑量相關(guān)）由自身反應(yīng)性B 細(xì)胞轉(zhuǎn)化而來,間接（T細(xì)胞輔助）和直接（自身抗原）的免疫機(jī)理,2012-6,HP感染后胃MALT淋巴瘤發(fā)生機(jī)制,遺傳異常的獲得 3-三體性 60% t(11;18)(q21;q2

5、1) ：50% API2-MLT融合 t(1;14)(p22;q32)：5% 解除BCL-10表達(dá)限制 抑癌基因失活及癌基因激活（p53, bcl-2, c-myc, p15/p16, Fas),2012-6,胃MALT淋巴瘤發(fā)病的假說,Isaacson 推測(cè)H.pylori到胃淋巴瘤分為3個(gè)步驟: H.pylori感染引起慢性胃炎導(dǎo)致淋巴細(xì)胞增生形成MALTH.pylori感染產(chǎn)物激活黏膜內(nèi)T

6、細(xì)胞進(jìn)而誘導(dǎo)3號(hào)染色體變異, 致使MALT的B細(xì)胞產(chǎn)生克隆性增生在已形成腫瘤基因變化的基礎(chǔ)上, 細(xì)胞增殖基因表達(dá)產(chǎn)物增加, 出現(xiàn)染色體易位t(1;14), 致使對(duì)T細(xì)胞依賴性的解除, 促使低度惡性MALT淋巴瘤向高度惡性轉(zhuǎn)化.,2012-6,胃MALT淋巴瘤發(fā)病的假說,H.Pylori感染 刺激

7、B細(xì)胞 T細(xì)胞 3-三體性 異常克隆  低惡性MALT淋巴瘤（H.Pylori依賴型）

8、 t(11:18) API2-MLT融合 BCL10 核表達(dá) t(1:14) BCL10截?cái)嗤蛔?低惡性MALT淋巴瘤（H.Pylori非依賴型）

9、 P53，DCC，APC 高惡性MALT淋巴瘤 (現(xiàn)為彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤）,,,,,,,,,,,,,直接的抗原刺激,2012-6,臨床特點(diǎn),臨床表現(xiàn)：起病隱匿，癥狀非特異性，上腹部不適、上腹痛、食欲下降、體重下降和上消化道出

10、血等癥狀，晚期與胃癌鑒別困難。 發(fā)病年齡：較胃癌平均小10歲。國外55 歲，國內(nèi)48.2歲男女比：1 ? 1.5：1，女性不少見。合并以下4種條件容易患胃MALT淋巴瘤: HP相關(guān)的慢性胃炎 自身免疫性疾病 免疫缺陷性疾病 如AIDS 長(zhǎng)期應(yīng)用免疫抑制劑.,2012-6,輔助檢查,內(nèi)鏡檢查：以胃竇部多見，病變雖多形性、多灶性、跨區(qū)域但胃蠕動(dòng)功能尚存?？梢娔[塊或結(jié)節(jié)、潰瘍及浸潤(rùn)改變，難與癌腫區(qū)別根據(jù)大體形態(tài)將其分為息肉型、潰瘍

11、型及浸潤(rùn)型。X線鋇餐：粘膜皺襞粗大而無狹窄，病變多發(fā)、多灶及跨區(qū)域、跨幽門多見（確診率僅10%）。大體形態(tài)上內(nèi)鏡及鋇餐診斷率均較低極易誤診胃癌,2012-6,內(nèi)鏡下表現(xiàn),Gastritis-like MALTomas,2012-6,內(nèi)鏡下表現(xiàn),Multifocal atrophy pattern MALTomas,2012-6,內(nèi)鏡下表現(xiàn),Ulcerative MALTomas,2012-6,內(nèi)鏡下表現(xiàn),Multinodular

12、 MALToma,Polypoid MALToma,2012-6,超聲內(nèi)鏡,內(nèi)鏡超聲（EUS）可以動(dòng)態(tài)觀察腫瘤胃壁浸潤(rùn)和分期，配合活檢病理，使診斷更加準(zhǔn)確可靠。敏感性>90%,分期診斷正確率為88%,周圍淋巴轉(zhuǎn)移診斷正確性為85%. 胃淋巴瘤呈彌漫浸潤(rùn)，多局限于2-3層，增厚的胃壁呈境界清楚的低回聲影，早期各層次仍保留原有特征。進(jìn)展期5層結(jié)構(gòu)顯示不清。明顯優(yōu)于體表B超、CT、MRI等檢查抗H pylori

13、治療后病變可減輕乃至消失, 胃黏膜五層結(jié)構(gòu)可恢復(fù)正常, 超聲胃鏡是隨訪治療結(jié)果最佳辦法,2012-6,超聲內(nèi)鏡,(a) 胃鏡顯示沿胃體大彎側(cè)分布的多個(gè)小的結(jié)節(jié)樣病變；(b) EUS顯示胃黏膜層增厚(箭頭)伴黏膜下層淺表性浸潤(rùn),2012-6,病理診斷,組織病理學(xué)診斷是金標(biāo)準(zhǔn)胃活檢診斷困難 容易發(fā)生漏取、誤取常規(guī)活檢組織小、難以觀察粘膜全層；擠壓變形的干擾病變性質(zhì)：粘膜下層、廣泛浸潤(rùn)、多灶性 組織形態(tài)上與HP陽性慢性

14、胃炎重疊,2012-6,病理診斷,腫瘤早期難與反應(yīng)性淋巴增殖鑒別活檢時(shí)注意深取、重復(fù)取材，甚至圈套黏膜大塊取材，或黏膜下切除（ESD）一般活檢診斷陽性率為30％～50％，粘膜大塊活檢可使診斷的陽性率達(dá)到80%一次活檢陰性不能否定診斷 MALT淋巴瘤平均活檢3.3次,2012-6,胃淋巴增殖癥(GLH),胃淋巴增殖癥(GLH) 是指正常情況下無淋巴組織的胃黏膜在某種抗原性物質(zhì)作用下出現(xiàn)的大量反應(yīng)性的淋巴細(xì)胞集聚、淋

15、巴濾泡形成的一組疾病。GLH 包括了部分胃低惡性黏膜相關(guān)淋巴樣組織(MALT) 淋巴瘤、良性的淋巴增殖以及介于這兩者之間的病變,2012-6,Isaacson 的GLH組織學(xué)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn),分級(jí) 大 體 描 述 形 態(tài) 學(xué) 特 點(diǎn) 0級(jí) 正常粘膜 無淋巴

16、濾泡（LF），固有膜（LP） 內(nèi)散在的漿細(xì)胞。Ⅰ級(jí) 慢性活動(dòng)性胃炎（CAG） 無LF及淋巴上皮病損（LEL）； LP內(nèi)小淋巴細(xì)胞聚集。 Ⅱ級(jí) 濾泡性胃炎（CAG伴L(zhǎng)F） 有明顯的LF，LP內(nèi)大量漿細(xì)胞， 無LEL。Ⅲ級(jí) 可疑浸潤(rùn)，可能是反應(yīng)

17、性 LF周圍小淋巴細(xì)胞彌漫浸潤(rùn)， 偶爾侵入腺管。Ⅳ級(jí) 可疑浸潤(rùn)，可能是淋巴瘤 LF周圍中心細(xì)胞樣（CCL）細(xì)胞 彌漫浸潤(rùn)，少量LEL。Ⅴ級(jí) 低惡性MALT淋巴瘤 LP內(nèi)CCL彌漫浸潤(rùn)，明顯的LEL 。,,,2012-6,與反應(yīng)性淋巴增殖（RLH）區(qū)別,病理所見

18、 GML RLH 淋巴濾泡 ? +中心細(xì)胞樣細(xì)胞 + ?淋巴上皮損害 + ? 漿細(xì)胞 +

19、 + 核內(nèi)包涵體 + ? 免疫組化染色 單克隆Ig 多克隆Ig,,,,2012-6,病理分類,2001年世界衛(wèi)生組織（WHO）惡性淋巴瘤分類胃淋巴瘤,,MALT結(jié)外邊緣區(qū)B細(xì)胞淋巴瘤(38-48%)（原低惡性MALT淋巴瘤）,彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤(伴或不伴邊緣區(qū)MALT淋巴

20、瘤) (45-59%)（原高惡性MALT淋巴瘤）,其他,2012-6,,,,,,,,,,,,,選材,病理,免疫組化,原位雜交,PCR,,從DNA 水平確定單克隆性,精確地在亞臨床、亞病理階段檢出惡性克隆(陽性率85%),mRNA水平檢測(cè)Ig輕鏈限制性, 區(qū)別腫瘤性或反應(yīng)性漿細(xì)胞, 鑒別炎癥與早期腫瘤(>75%),檢測(cè)活檢組織中免疫球蛋白( Ig)輕鏈限制性 (簡(jiǎn)單、快捷，陽性率20%-50%),資深病理醫(yī)師閱片，共同磋商,重復(fù)

21、取材、多處深取，粘膜切除（EMR）,胃MALT淋巴瘤的階梯式診斷流程,,,RT-PCR,檢測(cè)t( 11; 18) ( q21; q21)易位, 可作為Hp治療效果的標(biāo)記, 有此易位者抗Hp效果不好,（適用于診斷不清的病例，主要用于區(qū)分GML與RHL）,2012-6,排除繼發(fā)性淋巴瘤,Dawson原發(fā)性胃腸淋巴瘤診斷標(biāo)準(zhǔn)：（1）無淺表淋巴結(jié)腫大（2）無肝脾腫大（3）周圍血白細(xì)胞分類正常（4）胸片無縱膈淋巴結(jié)腫大（5）手術(shù)時(shí)除區(qū)

22、域淋巴結(jié)受累外，未發(fā)現(xiàn)其他腫塊。,治療方案,,,,2012-6,胃MALT淋巴瘤分期,不同分期系統(tǒng)比較,2012-6,根除HP治療,許多試驗(yàn)已經(jīng)評(píng)價(jià)了抗生素治療胃MALT淋巴瘤的有效性，大約2/3局限性胃MALT淋巴瘤患者在根除HP治療后達(dá)到腫瘤完全緩解（CR）Stolte回顧總結(jié)了744例早期胃MALT淋巴瘤, 抗Hp后71%可以治愈。日本報(bào)告完全與部分緩解率為83% , 但每年約5%病例復(fù)發(fā)。個(gè)別報(bào)告根除Hp甚至使胃外如唾液腺

23、、十二指腸、小腸、直腸的淋巴瘤消退,2012-6,根除HP治療,Wundisch等對(duì)ⅠE期胃MALT淋巴瘤進(jìn)行抗生素根治H pylori治療（n=120） 116人(97%)經(jīng)過一線的抗生素治療HP得到根除, 而其余4人經(jīng)過二線抗生素治療后HP也得到了根治. 80%的患者(96/120)經(jīng)過抗HP治療后獲得CR 出現(xiàn)CR在應(yīng)用抗生素治療后1-28 mo 61%(59/96)能在前3 mo就獲得CR 臨床CR的患者5

24、 a無復(fù)發(fā)率平均為71%(68%-81%),2012-6,根除HP治療,根除HP方案NCCN推薦：一線,PPI：質(zhì)子泵抑制劑；RBC：枸櫞酸鉍雷尼替??；A：阿莫西林；C：克拉霉素；M：甲硝唑；B：鉍劑；F：呋喃唑酮,2012-6,根除HP治療,補(bǔ)救方案,L：左氧氟沙星；T：四環(huán)素,2012-6,根除HP治療,NCCN推薦：I、II期HP陽性患者，首選一線方案，若HP持續(xù)陽性可選擇二線藥物或RT國內(nèi)學(xué)者：補(bǔ)救方案或合并二線藥物的四聯(lián)治

25、療方案，必要時(shí)重復(fù)療程，療程長(zhǎng)，劑量足對(duì)于根除HP治療后仍有殘留病灶患者，可采取“watch and wait”的態(tài)度，但需符合國情。如果存在t(11;18), t(1;14), t(14;18)，根除HP治療可能是無效的，應(yīng)考慮其他治療。 Liu對(duì)111名患者臨床研究證明抗生素耐藥的63名患者中, 42名發(fā)生了t(11;18)(q21;q21); 治療有效的48名患者中僅有2名患者存在t(11;18)(q21;q21).,

26、2012-6,放療,對(duì)于H pylori根治無效或者不適用抗H pylori治療的患者, 首選放療有效的照射野應(yīng)包括全胃以及胃周淋巴結(jié); 如果食管下端或者十二指腸也受到侵犯, 那么放射野應(yīng)該相應(yīng)的擴(kuò)大. 治療劑量通常為30 Gy左右Sloan-Kettering癌癥紀(jì)念醫(yī)院：51名HP陰性的胃MALT淋巴瘤患者, 中位放療劑量為30 Gy, 5 a無病生存率、總生存率和疾病特異生存率分別為89%, 83%和100%Park等:6

27、例HP陰性/抗HP治療無效的Ⅰ期和Ⅱ期的胃MALT淋巴瘤患者進(jìn)行單一放射治療. 中位照射劑量是30.6 Gy, 照射胃及胃周淋巴結(jié)4 wk時(shí)間, 結(jié)果顯示所有患者治療均有效, 6 a無瘤生存率100%.,2012-6,化療,早期胃MALT淋巴瘤病灶比較局限, 多不使用單純化療，用于放療有禁忌癥、術(shù)后輔助治療或聯(lián)合其他治療方法共同應(yīng)用應(yīng)用抗生素復(fù)發(fā)的患者, 單藥化療或放療可以獲得80%-90%的5 a生存率. 而多藥聯(lián)合化療如CHOP,

28、 可以治療單藥化療仍然無效的患者利妥昔單抗是一種能與CD20 抗原特異性結(jié)合的單克隆抗體，近來的多項(xiàng)研究顯示，R-CHOP與單用CHOP 化療相比可顯著提高有效率、生存率及無瘤生存時(shí)間。,2012-6,化療方案,CHOP+利妥昔單抗（首選）CHOP：環(huán)磷酰胺注射液750mg/m2，5%GS，靜滴，第1天阿霉素50mg/m2，5%GS，靜滴，第1天長(zhǎng)春新堿1.4mg/m2溶于0.9%NS，靜注，第1天潑尼松50-100mg/m

29、2口服，第1-5天（5d一療程，3-4周重復(fù)，共6-8療程）利妥昔單抗（美羅華）：利妥昔單抗注射液375mg/m2，0.9%NS，靜滴，每周1次，4周1療程，共6-8療程）,2012-6,推薦治療方案,,2012-6,手術(shù)治療,,,優(yōu)勢(shì),直接切除腫瘤更易于分級(jí)分期指導(dǎo)治療和判斷預(yù)后預(yù)防放化療的并發(fā)癥提高存活率Takahashi 等 85例 5 a存活率分別為97.5%和59.3% Bartlett等 15例僅外科手術(shù)

30、10 a無瘤存活率100%,Text in here,,,,為確診而手術(shù)早期和晚期并發(fā)癥26%住院時(shí)間延長(zhǎng)全胃切除/手術(shù)后放療影響生活質(zhì)量,缺點(diǎn),2012-6,NCCN指南中胃MALT淋巴瘤治療,腫瘤學(xué)臨床實(shí)踐指南（中國版）2010,2012-6,NCCN指南中胃MALT淋巴瘤治療,HP陰性，淋巴瘤陰性,HP陰性，淋巴瘤陽性,HP陽性，淋巴瘤陰性,HP陽性，淋巴瘤陽性,抗感染治療 3個(gè)月后,抗感染治療3個(gè)月后再分期和內(nèi)鏡隨訪,內(nèi)