cd30淋巴瘤治療新靶點ppt課件

1、CD30—淋巴瘤治療的新靶點,內(nèi)容提要,CD30簡介CD30在淋巴瘤中的表達(dá)CD30在淋巴瘤中的預(yù)后意義CD30靶向治療,CD30概述,又名Ki-1, Ki-1 antigen, TNFRSF8, D1S166E)腫瘤壞死因子受體超家族成員主要表達(dá)于霍奇金淋巴瘤和間變大細(xì)胞淋巴瘤對不同腫瘤細(xì)胞發(fā)揮不同的促增殖和促凋亡作用正常組織中表達(dá)很少，是理想的治療靶點在多種淋巴瘤的診斷和預(yù)后中發(fā)揮作用,CD30在淋巴瘤中的研究歷史,

2、1982,首次發(fā)現(xiàn)：HL和RS細(xì)胞1,2,在激活的淋巴細(xì)胞和ALCL中首次發(fā)現(xiàn)表達(dá)3,4,1985,證實CD30為TNF受體超家族成員6,1992,1988,CD30+淋巴瘤作為ALCL納入在Kiel分類中5,首次在HL患者中進(jìn)行CD30靶向治療試驗7,8,1. Schwab U et al. Nature. 1982;299(5878):65-67. 2. Stein H et al. Int J Cancer. 1982;30(4)

3、:445-459. 3. Stein H et al. Blood. 1985;66(4):848-858. 4. Stein H et al. Blood. 2000;96(12):3681-3695. 5. Inghirami G et al. Semin Diagn Pathol. 2011;28(3):190-201. 6. Dürkop H et al. Cell. 1992;68(3):421-427. 7. F

4、alini B et al. Lancet. 1992;339(8803):1195-1196. 8. Deutsch YE et al. Leuk Lymphoma. 2011;52(9):1641-1654. 9. Gruss H-J et al. Blood. 1994;83(8):2045-2056. 10. Duckett CS et al. Mol Cell Biol. 1997;17(3):1535-1542. 11. d

5、e Claro RA et al. Clin Cancer Res. 2012;18(21):5845-5849. 12. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines®): Non-Hodgkin’s Lymphomas (Version 2.2013). © 2013 National Comprehensive Cancer Net

6、work, Inc. Available at NCCN.org. Accessed November 6, 2013.,CD30的多能性——誘導(dǎo)增殖、細(xì)胞周期停滯以及凋亡,Chiarle R et al. Nat Rev Cancer. 2008;8(1):11-23. Al-Shamkhani A. Curr Opin Pharmacol. 2004;4(4):355-359.,,,CD30 promoter,CD30+ cel

7、l,CD30,Alternate pathway,Canonical pathway,Cell cycle arrestApoptosis,,WT NPM,,JUNB,,CD30在HL中的作用:介導(dǎo)HRS細(xì)胞與腫瘤微環(huán)境的相互作用,Küppers R. Nat Rev Cancer. 2009;9(1):15-27.,HRS細(xì)胞僅占HL腫瘤中的1%腫瘤其余部分由多種免疫細(xì)胞組成HRS細(xì)胞通過CD30等表面受體與微環(huán)

8、境中的免疫細(xì)胞相互作用,嗜酸性粒細(xì)胞,HE染色,CD30染色,CD3染色,內(nèi)容提要,CD30簡介CD30在淋巴瘤中的表達(dá)CD30在淋巴瘤中的預(yù)后意義CD30靶向治療,經(jīng)典的CD30+淋巴瘤,霍奇金淋巴瘤：CD30最早發(fā)現(xiàn)于RS細(xì)胞中1,2間變大細(xì)胞淋巴瘤：是分類依據(jù)之一3,Stein H et al. Int J Cancer. 1982;30(4):445-459. Schwab U et al. Nature. 1982;

9、299(5878):65-67. Stein H et al. Blood. 1985;66(4):848-858. von Wasielewski R et al. Am J Pathol. 1997;151(4):1123-1130. Delsol G et al. In: WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. 4th ed

10、. Lyon, France: IARC; 2008:312-316.Mason DY et al. In: WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. 4th ed. Lyon, France: IARC; 2008:317-319. Kinney MC et al. Am J Surg Pathol. 1993;17(9):859-

11、868.,經(jīng)典的CD30+淋巴瘤,霍奇金淋巴瘤的CD30染色見于HRS細(xì)胞,ALCL的CD30染色見于幾乎全部腫瘤細(xì)胞,CD30在霍奇金淋巴瘤中的表達(dá),CD30是霍奇金淋巴瘤中鑒別經(jīng)典型HL和NLPHL的重要標(biāo)志物1-3,von Wasielewski R et al. Am J Pathol. 1997;151(4):1123-1130. von Wasielewski R et al. Am J Pathol. 1997;150(

12、3):793-803. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines®): Hodgkin Lymphoma (Version 2.2013). © 2013 National Comprehensive Cancer Network, Inc. Available at NCCN.org. Accessed November 6, 2

13、013.,,,95%,5%,亞型百分比4,CD30在HL中持續(xù)且穩(wěn)定表達(dá),CD30+淋巴瘤在SGN-35治療后仍然有穩(wěn)定且持續(xù)的CD30表達(dá),Barlett NL et al. J Hematol Oncol. 2014; 7: 24,HL接受SGN-35治療前,HL接受SGN-35治療后,既往SGN-35治療后CR/PR的HL/ALCL患者，復(fù)發(fā)/進(jìn)展后再次給予SGN-35仍然有效,CD30在B-NHL中的表達(dá),CD30在B-NHL中

14、表達(dá)水平不一，但在DLBCL中有重要意義1,2,Falini B et al. Blood. 1995;85(1):1-14. 2. Swerdlow SH et al, eds. WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. 4th ed. Lyon, France: IARC; 2008. 3. Pallesen G et al. His

15、topathology. 1990;16(4):409-413. 4. Eow GI et al. Med J Malaysia. 2006;61(4): 416-421. 5. Gardner LJ et al. Arch Pathol Lab Med. 2001;125(8):1036-1041. 6. Noorduyn LA et al. J Clin Pathol. 1994;47(1):33-37. 7. Pileri SA

16、et al. Am J Pathol. 2003;162(1):243-253. 8. Higgins JP et al. Am J Clin Pathol. 1999;112(2):241-247.,,,,,,,,,,,,37%,29%,9%,12%,7%,2%,0.9%,1.4%,0.8%,3%,2.5%,亞型百分比2,CD30在T-NHL中的表達(dá),CD30表達(dá)見于約30%的T-NHL1,參考文獻(xiàn)見腳注,亞型百分比2,3,,,,,,

17、,,,,,,,CD30染色技術(shù)存在的問題,在一項質(zhì)控研究中，近1/4的實驗室存在CD30染色質(zhì)量缺陷隨著參與的實驗室數(shù)目增多，染色缺陷的比例也逐漸升高,90%的染色缺陷是由假陰性或染色不足所致抗體濃度過低或HIER時間過短是主要原因,Wasik MA et al. Pathobiology. 2013;80(5):252-258.,內(nèi)容提要,CD30簡介CD30在淋巴瘤中的表達(dá)CD30在淋巴瘤中的預(yù)后意義CD30靶向治療,CD

18、30對于淋巴瘤預(yù)后的影響,結(jié)果不一：積極？消極？無影響？1-4CD30在不同細(xì)胞系內(nèi)發(fā)揮的作用不同？PTCL-NOS：CD30表達(dá)者預(yù)后較差3DLBCL：CD30表達(dá)者預(yù)后較好，但在EBV+DLBCL中則相反4NKTCL：總體預(yù)后無影響，I期患者CD30表達(dá)者預(yù)后差,Delabie J et al. Blood. 2011;118(1):148-155. Kuo T-T et al. Int J Surg Pathol. 20

19、04;12(4):375-387. Savage KJ. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2008:280-288. Hu S et al. Blood. 2013;121(14):2715-2724.,CD30在PTCL-NOS中是不良預(yù)后因子,80%以上的細(xì)胞表達(dá)CD30的患者預(yù)后很差，5y-OS下降40%(19% vs 32%),Savage KJ et al. Blood. 2

20、008;111(12):5496-5504.,CD30在DLBCL中的預(yù)后意義,在DLBCL中，CD30表達(dá)可改善預(yù)后,Hu S et al. Blood. 2013;121(14):2715-2724.,CD30+DLBCL中，EBV+者預(yù)后更差,EBV+DLBCL的CD30表達(dá)率顯著高于EBV-DLBCL(42% vs 14%)在EBV+DLBCL中，CD30陽性者預(yù)后更差(文中數(shù)據(jù)未給出)EBV感染與CD30之間存在協(xié)同作用？

21、,CD30在DLBCL中的預(yù)后意義,CD30+DLBCL存在某些基因表達(dá)的上調(diào)和下調(diào),Hu S et al. Blood. 2013;121(14):2715-2724.,CD30在NK/T細(xì)胞淋巴瘤中的預(yù)后意義,在I-IV期患者中不影響預(yù)后,在I期患者中CD30+預(yù)后差,Data from SYSUCC cohort,CD30對于淋巴瘤預(yù)后的影響不一致——原因？,在不同細(xì)胞系中發(fā)揮的作用不同？促增殖vs.促凋亡與EBV感染等因素相

22、互作用？治療手段可影響預(yù)后CD30染色缺陷較為常見CD30陽性的cut-off不一致(10%~80%),內(nèi)容提要,CD30簡介CD30在淋巴瘤中的表達(dá)CD30在淋巴瘤中的預(yù)后意義CD30靶向治療,Brentuximab vedotin (SGN-35)——作用機制,CD30單克隆抗體與抗微管藥物MMAE組成的Antibody Drug Conjugate (ADC),CD30靶向免疫治療,,,,,mAb-細(xì)胞毒藥物耦合劑（

23、ADC）療效優(yōu)于單純mAb可溶性CD30的中和作用CD30多樣的生物學(xué)效應(yīng),Brentuximab vedotin in R/R HL—II期研究結(jié)果,Younes A, et al. J Clin Oncol. 2012; 30(18): 2183-2189,2011年FDA批準(zhǔn)用于復(fù)發(fā)/難治HL和ALCL,Brentuximab vedotin in R/R ALCL—II期研究結(jié)果,Pro B, et al. J Cli

24、n Oncol. 2012; 30(18): 2190-2196,2011年FDA批準(zhǔn)用于復(fù)發(fā)/難治HL和ALCL,Brentuximab vedotin in 復(fù)發(fā)DLBCL—II期研究結(jié)果,Jacobsen ED, et al. ICML 2013. Abstract 304.,SGN-35單藥治療復(fù)發(fā)DLBCL1.8mg/kg，q3w，直至進(jìn)展或產(chǎn)生不可耐受毒性共入組25例患者最佳反應(yīng)ORR = 44%(11/25)C

25、R = 20% (5/25)PR = 24% (6/25)SD = 12% (3/25)中位緩解持續(xù)時間未達(dá)到（0.1-48.1mos）,Brentuximab vedotin 正在進(jìn)行的臨床研究,Chen XR, et al. Oncotargets and Therapy. 2014; 7: 45-56,Brentuximab vedotin (SGN-35)——毒性,Younes A, et al. J Clin Onc