擬膽堿酶藥和膽堿酶復(fù)活

1、擬膽堿藥(cholinomimetic drugs),,,www.ujs.edu.cn,,,www.ujs.edu.cn,www.ujs.edu.cn,擬膽堿藥（cholinomimetic drugs）,第一節(jié) 膽堿受體激動(dòng)藥第二節(jié) 膽堿酯酶抑制藥第三節(jié) 膽堿酯酶復(fù)活藥,一、M、N膽堿受體激動(dòng)藥乙酰膽堿二、M膽堿受體激動(dòng)藥毛果蕓香堿**三、N膽堿受體激動(dòng)藥煙堿,一、易逆性膽堿酯酶抑制劑新斯的明**、毒扁豆堿

2、二、難逆性膽堿酯酶抑制劑有機(jī)磷酸酯類**,碘解磷定 (PAM-I)氯磷定 (PAM-Cl),www.ujs.edu.cn,二、M受體激動(dòng)藥,毛果蕓香堿**,pilocarpine又名匹魯卡品 穩(wěn)定,叔胺鹽,[藥理作用],1.眼,1)縮小瞳孔,2)降低眼壓,3)調(diào)節(jié)痙攣**,2.腺體分泌,[臨床應(yīng)用],[不良反應(yīng)],,2.青光眼,閉角型好,開(kāi)角型或單純性早期有效,注意：壓迫內(nèi)眥,1.虹膜炎：,,,,3.平滑肌收縮,眼科應(yīng)用,防止

3、粘連,過(guò)量可出現(xiàn)M受體過(guò)度興奮癥狀，可用阿托品對(duì)癥處理。,,,,,www.ujs.edu.cn,何謂眼調(diào)節(jié)作用？通過(guò)晶狀體聚焦，使物體成像于視網(wǎng)膜上，看清物體的作用。,毛果蕓香堿：+M受體，收縮睫狀 （環(huán)狀）肌 懸韌帶放松 晶狀體變凸(變厚） 屈光度增加 遠(yuǎn)目標(biāo)影象映在視網(wǎng)膜前，視遠(yuǎn)物模糊，視近物清晰(調(diào)節(jié)痙攣)。,,,,,,www.ujs.edu.cn,第二節(jié)、膽堿酯酶抑制劑,表 膽堿酯酶的分類及特點(diǎn)——

4、————————————————————————膽堿酯酶 主要存在部位 特點(diǎn)——————————————————————————乙酰膽堿酯酶 膽堿能神經(jīng)末梢 對(duì)Ach特異性高 （acetylcholinesterase, AChE) 突觸間隙假性膽堿酯酶

5、血漿、肝、腎 對(duì)Ach特異性較 （pseudocholinesterase） 神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞 低，可水解其 （血清膽堿酯酶 ） 它膽堿酯類 ——————————————————————————,www.ujs.edu.cn,www.ujs.

6、edu.cn,抗膽堿酯酶藥,抑制乙酰膽堿酯酶，使膽堿能神經(jīng)末梢釋放的乙酰膽堿免遭水解而大量堆積，表現(xiàn)出M和N樣作用。根據(jù)抗膽堿酯酶藥與乙酰膽堿酯酶結(jié)合后水解速度的快慢，可將其分為兩類：易逆性抗膽堿酯酶藥（新斯的明**）難逆性抗膽堿酯酶藥（有機(jī)磷酸酯類**）,www.ujs.edu.cn,www.ujs.edu.cn,1.易逆性抗膽堿酯酶藥—新斯的明,【體內(nèi)過(guò)程】【作用機(jī)制】【藥理作用】【臨床應(yīng)用】【不良反應(yīng)】,新斯的明可與

7、乙酰膽堿競(jìng)爭(zhēng)與乙酰膽堿酯酶的結(jié)合，從而抑制了乙酰膽堿酯酶的活性，使膽堿能神經(jīng)末梢釋放的乙酰膽堿破壞減少，突觸間隙中的乙酰膽堿積聚，表現(xiàn)出M和N樣的作用。新斯的明與酶結(jié)合后形成的氨甲?；憠A酯酶水解較慢，故對(duì)酶的抑制作用較持久，恢復(fù)也較慢1-3h。,新斯的明對(duì)心血管、腺體、眼和支氣管平滑肌的作用較弱，對(duì)胃腸道和膀胱平滑肌的興奮作用較強(qiáng)。該藥物除抑制膽堿酯酶外，還能直接激動(dòng)骨骼肌運(yùn)動(dòng)終板上的N2受體以及促進(jìn)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)末梢釋放乙酰膽堿，所以對(duì)骨

8、骼肌的興奮作用最強(qiáng)。,重癥肌無(wú)力腹氣脹、尿潴留筒箭毒中毒阿托品中毒,季銨基團(tuán)，極性大?！窨诜丈俣灰?guī)則。● 不易透過(guò)血腦屏障，無(wú)明顯的中樞作用?！癫灰淄高^(guò)進(jìn)入前房，對(duì)眼的作用弱。,↗M樣癥狀— 惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉 過(guò)量（ 阿托品對(duì)抗） ↘ N樣癥狀— 肌肉顫動(dòng)，肌無(wú)力加重,www.ujs.edu.cn,2. 難逆性抗膽堿酯酶藥—有機(jī)磷酸酯類,【分子結(jié)構(gòu)】【毒性作用機(jī)制】,,式中R和R

9、’多是烷基，如CH3、C2H5、C3H7等；Y一般是氧或硫；X是烷氧基、烷硫基或鹵素。,www.ujs.edu.cn,有機(jī)磷酸酯類的中毒機(jī)制,www.ujs.edu.cn,中毒癥狀**[急性中毒表現(xiàn)]1 M樣作用眼：瞳孔縮小腺體：分泌增加— 流延，出汗呼吸系統(tǒng)：支氣管平滑肌收縮→ 呼吸困難，肺水腫 腺體分泌增加消化系統(tǒng)：胃腸道平滑肌收縮 → 惡心，嘔吐，

10、 腹痛，腹瀉泌尿系統(tǒng)：膀胱逼尿肌收縮 → 小便失禁心血管系統(tǒng)：心率減慢，血壓下降,www.ujs.edu.cn,2 N樣作用 N1受體 + N2受體+ ↙ ↘ ↓ 眼，腺體， 心血管 骨骼肌

11、收縮 胃腸道，膀胱 心率增加 ↓ 同M樣作用 血壓增高 肌束顫動(dòng)3 中樞癥狀A(yù)ch↑↑→ 興奮M1受體→ 興奮 → 興奮M2受體→ 抑制 ＞ 先興奮后抑制 → 興奮N受體 → 興奮 （呼吸、循環(huán)中樞抑制）,www.ujs

12、.edu.cn,www.ujs.edu.cn,www.ujs.edu.cn,中毒防治 1 預(yù)防 2 急性中毒的治療 ① 迅速清除毒物以免繼續(xù)吸收 ② 對(duì)癥治療 ③ 盡快使用解毒藥物,www.ujs.edu.cn,M受體阻斷藥 阿托品 ● 解毒機(jī)制及療效** ①阻斷M受體 → 消除M樣癥狀 ②阻斷N1受體→ 拮抗神經(jīng)節(jié)興奮 （大劑量） ③拮抗中樞抑制及呼吸中樞抑制 ●缺點(diǎn)** ①

13、 不能阻斷N2受體，對(duì)肌束顫動(dòng)無(wú)效 ② 對(duì)中毒晚期呼吸肌麻痹無(wú)效 ③ 不能復(fù)活A(yù)ChE 膽堿酯酶復(fù)活藥,,www.ujs.edu.cn,第三節(jié)、膽堿酯酶復(fù)活藥,膽堿酯酶復(fù)活藥是一類能使已被有機(jī)磷酸酯類抑制的乙酰膽堿酯酶恢復(fù)活性的藥物，常用的有：碘解磷定氯解磷定,,,www.ujs.edu.cn,碘解磷定（pralidoxime iodide）派姆（PAM）氯解磷定(pralidoxime chloride ,PAM-C

14、l)[解毒機(jī)制]**① 復(fù)活A(yù)ChE② 與體內(nèi)的游離有機(jī)磷酸酯類直接結(jié)合 → 磷?；饨饬锥╗解毒療效]**● 對(duì)骨骼肌的作用最明顯，能迅速控制肌束顫動(dòng)● 對(duì)植物神經(jīng)系統(tǒng)功能恢復(fù)較差● 對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀有一定改善作用,www.ujs.edu.cn,[缺點(diǎn)]**● 對(duì)體內(nèi)積聚的Ach無(wú)直接作用[對(duì)不同有機(jī)磷酸酯類中毒的療效]療效較好— 內(nèi)吸磷，馬拉硫磷，對(duì)硫磷中毒療效稍差— 敵百蟲，敵敵畏中毒無(wú)效— 樂(lè)果中毒,碘

15、解磷定（pralidoxime iodide）派姆（PAM）氯解磷定(pralidoxime chloride , PAM-Cl),www.ujs.edu.cn,磷?；饨饬锥?↖ 碘解磷定（腎排出) ↑ + 有機(jī)磷酸酯類 + AChE → 磷酰化膽堿酯酶

16、 + （活性） （難水解，滅活） 碘解磷定 ↓ Ach ↑↑ 阻斷 + ↓ + ↓ + ↓ 阿托品 → MR

17、 NR 中樞 ↓ ↓ ↓ M樣癥狀 N樣癥狀 中樞癥狀,www.ujs.edu.cn,www.ujs.edu.cn,www.ujs.edu.cn,阻斷房水生成,促進(jìn)房水回流,,www.ujs.edu.cn,專有名詞,調(diào)節(jié)痙攣 cyclospasm調(diào)節(jié)麻痹 cy

18、cloplegia膽堿能危象 cholinergic crisis,www.ujs.edu.cn,本章要求,掌握毛果蕓香堿、易逆性抗膽堿脂酶藥的藥理作用與臨床應(yīng)用、不良反應(yīng)。掌握有機(jī)磷酸酯類的中毒原理，熟悉急性中毒表現(xiàn)及解救（解救藥膽堿酯酶復(fù)活藥及阿托品各自的特點(diǎn)及其合并用藥的機(jī)理）；熟悉膽堿受體激動(dòng)藥的分類與代表藥物，熟悉乙酰膽堿的M樣和N樣作用。熟悉毒扁豆堿的作用特點(diǎn)、對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)及眼的作用及臨床 應(yīng)用；了解N-膽堿受體