膽堿酯酶

1、第七章 抗膽堿酯酶藥和 膽堿酯酶復(fù)活藥,,Anticholinesterase Drugs and Cholinesterase Reactivators,第 一 節(jié)膽堿酯酶（Cholinesterase ChE）,第七章,膽堿酯酶 (cholinesterase， ChE),乙酰膽堿酯酶 (acetylcholinesterase，AChE) relatively specific for acetylcholi

2、ne rapid acetylcholine hydrolysis at cholinergic synapses,丁酰膽堿酯酶 （butyrylcholinesterase, BChE）,第一節(jié) 乙酰膽堿酯酶水解乙酰膽堿的過程,分子組成,AChE,第一節(jié) 乙酰膽堿酯酶水解乙酰膽堿的過程,,,乙酰膽堿酯酶 (Acetylcholinesterase AchE),真性膽堿酯酶：為糖蛋白，存在于膽堿能神經(jīng)末梢、突觸間

3、隙、效應(yīng)器接頭，活性高，1個(gè)酶分子 1分鐘水解6×105 分子ACh。,,,丁酰膽堿酯酶 (seudocholinesterase BChE）,假性膽堿酯酶(1) 在肝臟中合成，存在于血漿中,(2) 對ACh特異性低，也可水解其他膽堿 酯類，如琥珀膽堿,先天性缺少BchE的人 琥珀膽堿易中毒。,乙酰膽堿酯酶分子表面有 兩個(gè)能與ACh結(jié)合的活性部位:,陰離子部位：（帶負(fù)電）含谷氨酸殘基,酯解部位：含

4、絲氨酸羥基（構(gòu)成酸性作 用點(diǎn)）和組氨酸咪唑環(huán)（構(gòu)成堿性作用點(diǎn)） ，兩者通過氫鍵結(jié)合，使絲氨酸羥基親 核性增加，易與ACh結(jié)合。,第一節(jié) 乙酰膽堿酯酶水解乙酰膽堿的過程,第一節(jié) 乙酰膽堿酯酶水解乙酰膽堿的過程,第一節(jié) 乙酰膽堿酯酶水解乙酰膽堿的過程,第一節(jié) 乙酰膽堿酯酶水解乙酰膽堿的過程,第 二 節(jié)抗膽堿酯酶藥（anticholinesterase agents）,第七章,定義,能與AchE牢固結(jié)合，使AchE活性

5、受到抑制，從而使膽堿能神經(jīng)末梢 釋放的Ach 堆積或增多，產(chǎn)生擬膽 堿作用。,,易逆性抗AChE藥 新斯的明Neostigmine 毒扁豆堿Physostigmine 他克林 Tacrine 多奈哌齊 Donepezil,難逆性抗AChE藥 有機(jī)磷酸酯類(organophosphate),分類,,作用機(jī)制 藥理作用 體內(nèi)過程 臨床應(yīng)用,西維因,滕喜隆,新斯的明,毒扁豆堿,易逆性抗膽

6、堿酯酶藥的化學(xué)結(jié)構(gòu),一、易逆性抗膽堿酯酶藥,作用機(jī)制 藥理作用 體內(nèi)過程 臨床應(yīng)用,西維因,滕喜隆,新斯的明,毒扁豆堿,,抗膽堿酯酶藥的作用機(jī)制,,【藥理作用】,1. 眼 縮瞳 調(diào)節(jié)痙攣 降低眼內(nèi)壓,2. 胃腸道 （新斯的明） 胃收縮?，胃酸分泌 ? 食道蠕動(dòng)?， 張力增加 ? 小腸、大腸(尤其結(jié)腸)活動(dòng)? ，腸內(nèi)容排出 ?,3. 骨骼肌神經(jīng)肌肉接頭 （雙重作用） －抑制神經(jīng)肌肉接頭AChE，直接興奮作用 －可

7、逆轉(zhuǎn)由競爭性神經(jīng)肌肉阻滯藥引起的肌肉松弛， 但不能拮抗由除極化型肌松藥引起的肌肉麻痹 －治療劑量時(shí)，骨骼肌收縮力增強(qiáng) －大劑量時(shí)，肌纖維震顫，肌張力下降,4. 其他部位作用 增加腺體分泌（高劑量，基礎(chǔ)分泌率?） 收縮細(xì)支氣管平滑肌 收縮輸尿管平滑肌 興奮中樞，高劑量引起抑制或麻痹 心血管系統(tǒng)：負(fù)性頻率、負(fù)性傳導(dǎo)、負(fù)性肌力作用 ，心排出量下降,重癥肌無力（myasthenia gravis） 腹氣脹及尿潴留 青

8、光眼 （glaucoma ） 解毒治療 阿爾茨海默?。ˋlzheimer’s disease）,【臨床應(yīng)用】,1.重癥肌無力：,屬自身免疫性疾病，病人體內(nèi)有抗NM受體的抗體，導(dǎo)致NM受體的數(shù)目減少70%-90％,新斯的明、吡斯的明、安貝氯銨,,2.腹氣脹和尿潴留：,新斯的明（手術(shù)或其他原因引起的）,3.青光眼：,毒扁豆堿、地美溴銨,4.競爭性神經(jīng)肌肉組滯藥過量時(shí)解毒：,新斯的明、依酚氯銨,常用易逆性抗AChE藥 新斯的明（neo

9、stigmine）,化構(gòu)中含季銨基團(tuán) 1. p.o生物利用度低 2. 不易透過BBB 3. 不易透過角膜,新斯的明（neostigmine）,可興奮M、N膽堿受體對骨骼肌、胃腸平滑肌作用強(qiáng),對腺體、眼、心血管、支氣管作用弱。,重癥肌無力 (myasthenia gravis) 療效不佳時(shí)+免疫抑制藥 競爭性肌松藥過量 術(shù)后腹氣脹、尿潴留（*禁用于機(jī)械性腸梗阻、尿梗阻） 陣發(fā)性室上性心動(dòng)過速

10、（*禁用于支氣管哮喘）,臨床應(yīng)用,依酚氯胺 Edrophonium,特點(diǎn) 抗AChE作用弱，骨骼肌作用較強(qiáng) 顯效快，維持時(shí)間短 用途 診斷重癥肌無力 鑒別重癥肌無力治療過程中的用量,（依色林）本品從非洲毒扁豆種子中提出的生物堿，現(xiàn)已人工合成,毒扁豆堿physostigmine,毒扁豆堿Physostigmine,局部用于眼 用途與毛果蕓香堿相同 與毛果蕓香堿不同： 機(jī)制不同 作用快、強(qiáng)、久，刺激性強(qiáng)

11、,吸收作用 機(jī)制與新斯的明相似 與新斯的明不同： P.O、注射易吸收（叔銨） 易透過BBB(中樞作用) 易透過角膜,毒扁豆堿與毛果蕓香堿治療青光眼的區(qū)別,毛果蕓香堿,毒扁豆堿,作用： 作用機(jī)理 用途 起效 作用維持 刺激性 濃度 性質(zhì) 不良反應(yīng),降低眼內(nèi)壓 (+)虹膜括約肌M－R 直接作用 青光眼 30-40min 4-8 h 弱 1~2% 穩(wěn)定 調(diào)節(jié)痙攣,降低眼內(nèi)壓

12、(-) AChE 間接作用 青光眼 5 min 1-2天 強(qiáng) 0.05%不穩(wěn)定，易分解， 避光保存 調(diào)節(jié)痙攣,雙眼去除動(dòng)眼神經(jīng)后，左眼滴毛 果蕓香堿，右眼滴毒扁豆堿，你認(rèn)為哪只眼的瞳孔會縮小？,兔,地美溴銨 Demecarium,特點(diǎn) 作用時(shí)間較長 用途 無晶狀體畸形開角型青光眼及對其他藥物治療無效的患者,二、難逆性抗膽堿酯酶藥－ 有機(jī)磷酸酯類,1. 殺蟲劑

13、：,DDVP（敵敵畏）、樂果、敵百蟲等,2.化學(xué)武器 沙林, 梭曼等,【有機(jī)磷酸酯類中毒機(jī)制】,有機(jī)磷酸酯類的磷原子具有親電子性，與AChE酯解部位絲氨酸羥基上具有親核性的氧原子以共價(jià)鍵結(jié)合，形成磷酰化AChE，該磷?；覆荒茏孕兴猓╪o spontaneous hydrolysis），從而使AChE喪失活性，造成ACh在體內(nèi)大量積聚，引起一系列中毒癥狀。,抗膽堿酯酶藥的作用機(jī)制,,“老化”,是磷酰化膽堿酯酶的磷?；鶊F(tuán)上的一個(gè)烷氧

14、基斷裂，生成更穩(wěn)定的單烷氧基磷酰化膽堿酯酶。此時(shí)即使用AchE復(fù)活藥,也不能恢復(fù)酶的活性,必須等待新生的AchE出現(xiàn),才可水解Ach,此過程可能需要幾周的時(shí)間.,,,急性中毒： 輕度中毒以M樣作用為主 中度中毒可以同時(shí)出現(xiàn)M樣和N樣作用 嚴(yán)重中毒除M樣和N樣作用以外，還有 嚴(yán)重的中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀,【中毒表現(xiàn)】,1．膽堿能神經(jīng)突觸 (1) 眼睛：瞳孔縮小,視物模糊 (2) 腺體：流涎,大汗 (3) 呼吸系

15、統(tǒng)：腺體分泌↑，呼吸困難 (4) 胃腸道系統(tǒng)：惡心,嘔吐,腹痛（5) 泌尿系統(tǒng)：大小便失禁（6) 心血管系統(tǒng)：心率減慢及血壓下降。,(1)神經(jīng)節(jié)興奮 (2)胃腸道、腺體、眼睛以M樣作用占主導(dǎo)地位 (3)心血管則以腎上腺素能神經(jīng)占主導(dǎo)地位， 故表現(xiàn)心肌收縮力增強(qiáng)，血壓上升 (4)骨骼肌NM受體激動(dòng)表現(xiàn)為肌束顫動(dòng)、 肌無 力、肌肉麻痹、呼吸肌麻痹,2.N樣作用,3．CNS癥狀 早期興奮

16、為主，后期轉(zhuǎn)為抑制， 中毒晚期出現(xiàn)呼吸中樞麻痹、血管 運(yùn)動(dòng)中樞抑制（致死原因）,慢性中毒 多數(shù)發(fā)生于生產(chǎn)農(nóng)藥的工人或長期接觸農(nóng)藥的人員 表現(xiàn)為：頭痛、頭暈、失眠，偶有肌肉顫動(dòng)和瞳孔縮小等 。 血中AChE活性持續(xù)明顯下降,中毒診斷及防治,1.預(yù)防,嚴(yán)格執(zhí)行農(nóng)藥生產(chǎn)、管理制度，加強(qiáng)勞動(dòng)防護(hù)及安全知識教育等.,2.診斷 ⑴ 毒物接觸史 ⑵ 臨床體癥 ⑶ 血漿中AChE活性,3

17、. 有機(jī)磷中毒救治,一般處理 清除毒物+支持療法 特效治療 阿托品, 解磷定,一般處理注意,1. 清洗皮膚忌用熱水2. 洗胃灌腸宜用NS或2% NaHCO33. 敵百蟲中毒忌用堿性液,,特效治療,1. 輕癥單用阿托品,反復(fù),阿托品化2. 中度以上及早加用解磷定,反復(fù)用藥3. 根據(jù)病情調(diào)整劑量,,M受體阻斷藥－阿托品 （迅速對抗M樣作用，對中樞癥狀如驚厥、躁動(dòng)不安等抑制作用差） 膽堿酯酶復(fù)活藥－一類能使已被有機(jī)磷

18、酸酯類抑制的膽堿酯酶恢復(fù)活性的藥物，主要藥物有碘解磷定和氯解磷定,氯解磷定是膽堿酯酶復(fù)活藥物中的首選藥，其特點(diǎn)是水溶液穩(wěn)定，使用方便，作用極快。 氯解磷定對于老化的磷?；憠A酯酶難以恢復(fù)其酶的活性。,氯解磷定 ( Pralidoxime chloride, PAM-Cl）,1.恢復(fù)膽堿酯酶的活性 形成氯解磷定磷?；憠A酯酶，復(fù)合物裂解生成磷?；冉饬锥ǎ鼓憠A酯酶復(fù)活。 2.直接解毒作用 氯解磷定可以

19、與體內(nèi)游離的有機(jī)磷酸酯類結(jié)合，成為無毒的磷?；冉饬锥◤哪蛑信懦?。,氯解磷定藥理作用,氯解磷定對N樣作用的癥狀減輕明顯，對中樞昏迷也有一定療效，但是，其對M樣作用影響較小，故應(yīng)與阿托品合用，以控制癥狀。,氯解磷定臨床應(yīng)用,常用藥物比較,1.碘解磷定水溶性差,溶液不穩(wěn)定,需新鮮配制2.氯解磷定無此缺點(diǎn),作用較強(qiáng),可im,不良反應(yīng) 1.治療劑量的氯解磷定毒性較小 2.劑量較大時(shí)其本身也可以抑制膽堿酯酶，使神經(jīng)肌肉傳導(dǎo)阻斷,,1. ?