擬膽堿藥和抗膽堿藥藥學(xué)

1、擬膽堿藥和抗膽堿藥,Cholinergic and Anticholinergic Agents,第十章,引言,膽堿能神經(jīng)沖動(dòng)到達(dá)神經(jīng)末梢時(shí)，釋放出乙酰膽堿（Acetylcholine，ACh），和效應(yīng)器細(xì)胞膜上的膽堿受體結(jié)合，產(chǎn)生相應(yīng)的生理效應(yīng)。,,膽堿受體：,位于副交感神經(jīng)節(jié)后纖維所支配的效應(yīng)器細(xì)胞膜上的膽堿受體，對(duì)毒蕈堿（Muscarine）較為敏感，稱為毒蕈堿受體（M受體）；位于神經(jīng)節(jié)細(xì)胞和骨骼肌細(xì)胞膜上的膽堿受體，對(duì)煙堿（

2、Nicotine）比較敏感，稱為煙堿受體（N受體）。,M受體廣泛分布于中樞和周圍神經(jīng)系統(tǒng)，近年來發(fā)現(xiàn)其有不同的亞型（M1~M5）。M1受體主要分布于大腦皮層、海馬、紋狀體和周圍神經(jīng)節(jié)，與傳遞神經(jīng)元的興奮沖動(dòng)有關(guān)，包含大腦的各種功能，如喚醒、注意、情緒激動(dòng)反應(yīng)和運(yùn)動(dòng)功能的調(diào)節(jié)，特別是能調(diào)節(jié)記憶和學(xué)習(xí)方面的高級(jí)認(rèn)識(shí)過程。N受體分為N1受體和N2受體。,擬膽堿藥是一類具有與乙酰膽堿相似作用的藥物，用于治療膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)興奮性低下引起的疾病

3、?？鼓憠A藥主要為膽堿受體拮抗劑，即和膽堿受體有高度親和力，但是無內(nèi)在活性，從而阻斷乙酰膽堿與膽堿受體的相互作用，用于治療因膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)過度興奮所造成的疾病。,第一節(jié) 擬膽堿藥,膽堿受體激動(dòng)劑膽堿酯酶抑制劑,（Cholinergic Agents）,一、 膽堿受體激動(dòng)劑,(Cholinoceptor Agonists),乙酰膽堿對(duì)M受體和N受體都有激動(dòng)作用，無選擇性，副作用多；乙酰膽堿為季銨化合物，不易通過生物膜，因而生物利用

4、度極低；乙酰膽堿的化學(xué)穩(wěn)定性差，在體內(nèi)易被酯酶水解而失活。,乙酰膽堿本身不能成為治療藥物,膽堿受體激動(dòng)劑大多以乙酰膽堿為先導(dǎo)化合物設(shè)計(jì)開發(fā)出的合成藥物，性質(zhì)較穩(wěn)定，且對(duì)受體有較高的選擇性。,卡巴膽堿 （Carbachol Chloride）,對(duì)膽堿酯酶較穩(wěn)定，作用強(qiáng)而持久，可以口服；為完全擬膽堿藥（既作用于M受體，也作用N受體），因而毒副反應(yīng)較大，臨床僅用于青光眼的治療。,毛果云香堿（Pilocarpine ）,具有M受體激動(dòng)作用，

5、對(duì)汗腺、唾液腺的作用特別強(qiáng)，有縮小瞳孔和降低眼壓作用；臨床用其硝酸鹽制成滴眼液，主要用于緩解或消除青光眼的各種癥狀。,早老性癡呆癥（又稱阿爾茨海默病，Alzheimer’s disease, AD，）是老年人群中常見和多發(fā)的智能障礙綜合癥，發(fā)病率僅次于心腦血管疾病和癌癥。早老性癡呆癥的認(rèn)知減退歸因于大腦皮層膽堿神經(jīng)元的變性，使中樞乙酰膽堿的釋放明顯降低，突觸后M1受體處于刺激不足的狀態(tài)。選擇性M1受體激動(dòng)劑已被認(rèn)為是較有前途的抗癡

6、呆藥物的主要類型之一。,二、乙酰膽堿酯酶抑制劑Acetylcholinesterase Inhibitors，AChEIs,進(jìn)入突觸間隙的乙酰膽堿大部分被神經(jīng)末梢重?cái)z取，另一小部分會(huì)被乙酰膽堿酯酶（Acetylcholinesterase , AChE）迅速催化水解而失去活性。乙酰膽堿酯酶抑制劑通過抑制AChE，延緩乙酰膽堿水解的速度，使乙酰膽堿在突觸處的濃度增高，增強(qiáng)并延長(zhǎng)了乙酰膽堿的作用。,屬于間接擬膽堿藥，臨床上主要用于治療青光

7、眼和重癥肌無力癥，還可用于解除有機(jī)磷中毒等。近年來開發(fā)上市的乙酰膽堿酯酶抑制劑主要用于抗老年性癡呆。,乙酰膽堿酯酶抑制劑的分類,可逆的乙酰膽堿酯酶抑制劑（Reversible AChEIs ）不可逆的膽堿酯酶抑制劑（Irreversible AChEIs ）,毒扁豆堿Physostigmine,西非洲出產(chǎn)的毒扁豆中提取的一種生物堿，為可逆的膽堿酯酶抑制劑。 擬膽堿作用比乙酰膽堿大300倍，曾在臨床上使用多年，用于青光眼的治療。由

8、于天然資源有限、水溶液很不穩(wěn)定、毒性較大等，現(xiàn)已少用。,對(duì)毒扁豆堿進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造發(fā)現(xiàn)： 三環(huán)結(jié)構(gòu)并不是必需的，可以用芳香胺代替; 引入季銨離子可以增強(qiáng)其與膽堿酯酶的結(jié)合，同時(shí)可降低中樞作用; 將酯基水解后則失去抑酶活性，因此甲氨基甲酸酯部分是抑酶活性所必需。 N-甲基氨基甲酸酯不夠穩(wěn)定，易水解，改成N，N-二甲基氨基甲酸酯，則穩(wěn)定性增加，不易水解。,溴新斯的明Neostigmine Bromide,,毒扁豆堿的合成代用品；為可逆

9、性膽堿酯酶抑制劑；臨床用于重癥肌無力及手術(shù)后腹氣脹及尿潴留等。,開發(fā)新型的膽堿酯酶抑制劑是尋找抗老年癡呆藥的研究熱點(diǎn)；近年來，相繼有許多新型的抗膽堿酯酶藥被開發(fā)出來，仍屬于可逆性膽堿酯酶抑制劑，用于治療和減輕阿爾茨海默病的某些癥狀。,第二節(jié) 抗膽堿藥,Anticholinergic Agents,根據(jù)藥物對(duì)膽堿受體亞型選擇性的不同，抗膽堿藥可分為M受體拮抗劑、N1受體拮抗劑和N2受體拮抗劑。,可逆性阻斷節(jié)后膽堿能神經(jīng)支配的效應(yīng)器上的

10、M受體，呈現(xiàn)散大瞳孔、加快心率、抑制腺體分泌、松弛支氣管和胃腸道平滑肌等作用。臨床上主要用于解痙止痛，也可散瞳。按結(jié)構(gòu)可分為：顛茄生物堿類M受體拮抗劑和合成類M受體拮抗劑。,一、M膽堿受體拮抗劑（Muscarinic receptor blockers）,顛茄生物堿是一類從茄科植物顛茄、曼陀羅、莨菪、東莨菪和唐古特莨菪等植物中提取的生物堿；在臨床上使用的主要有阿托品、東莨菪堿、山莨菪堿等。,（一）顛茄生物堿類,阿托品 Atrop

11、ine,為左旋莨菪堿的外消旋體，現(xiàn)已采用全合成法制備，臨床用其硫酸鹽。含有4個(gè)手性碳原子，但莨菪醇部分無手性，整個(gè)分子的手性來自于莨菪酸部分的α-碳原子。,選擇性的M受體阻斷劑，但對(duì)M1和M2受體缺乏選擇性，具有興奮中樞神經(jīng)、散瞳、解痙和抑制腺體分泌等廣泛的藥理作用，副作用較多。臨床上主要用于各種內(nèi)臟絞痛（如胃痛、腸絞痛、腎絞痛）和散瞳，對(duì)有機(jī)磷的中毒可以迅速解救。,阿托品的特點(diǎn),阿托品的穩(wěn)定性,分子中含有酯鍵，在弱酸性、近中性條件

12、下較穩(wěn)定，pH 3.5~4.0時(shí)最穩(wěn)定，而在堿性溶液中易被水解生成莨菪醇和消旋莨菪酸。,東莨菪堿Scopolamine,選擇性M1受體阻斷劑，其解痙作用和阿托品類似，但對(duì)中樞神經(jīng)的抑制作用、擴(kuò)瞳及抑制腺體分泌作用較阿托品強(qiáng)。用于麻醉前給藥、眩暈病、震顫麻痹、精神病和狂躁癥等。,丁溴東莨菪堿Scopolamine Butylbromide,東莨菪堿與溴丁烷所成的季銨鹽，極性增加，故無中樞抑制作用。除具有平滑肌解痙作用外，尚有神經(jīng)肌肉接

13、頭和神經(jīng)節(jié)阻滯作用，可作胃腸道內(nèi)窺鏡檢查的術(shù)前用藥。,山莨菪堿Anisodamine,山莨菪堿和樟柳堿是20世紀(jì)60年代我國(guó)學(xué)者從唐古特莨菪中分離得到的天然產(chǎn)物，均為左旋體。具有明顯的外周抗膽堿作用，毒性較低，臨床適用于胃腸絞痛、感染性中毒休克、腦血管痙攣等癥的治療，臨床用其氫溴酸鹽。,樟柳堿Anisodine,解痙作用與山莨菪堿相似，毒性亦較小，適用于血管性頭痛、視網(wǎng)膜血管痙攣、震顫麻痹的治療，對(duì)有機(jī)磷農(nóng)藥中毒有明顯的解毒作用。,

14、阿托品、東莨菪堿、山莨菪堿、樟柳堿的化學(xué)結(jié)構(gòu)非常相似，均是由莨菪醇和莨菪酸所成的酯。所不同的只是6、7位氧橋、6位羥基或莨菪酸α位羥基的有無。藥理實(shí)驗(yàn)表明：分子中氧橋和羥基的存在與否對(duì)藥物的中樞作用有很大影響。氧橋的存在可增強(qiáng)分子的親脂性，能使中樞作用增強(qiáng)，羥基的存在使分子的極性增加，中樞作用減弱。,東莨菪堿分子中有氧橋，中樞作用最強(qiáng)；樟柳堿雖也有氧橋，但其莨菪酸α位還有羥基，綜合影響的結(jié)果是中樞作用弱于阿托品；山莨菪堿6β位多一羥

15、基，因此中樞作用最弱（東莨菪堿>阿托品>樟柳堿>山莨菪堿）。,顛茄生物堿類抗膽堿藥由于藥理作用廣泛，臨床應(yīng)用時(shí)常引起多種不良反應(yīng)，如口干、視力模糊、心悸等。對(duì)阿托品進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造的目的是尋找選擇性高、作用強(qiáng)、毒性低的合成類抗膽堿藥。,（二）合成類,苯海索Benzhexol,屬于雙環(huán)丙醇胺類。因其疏水性大，更易進(jìn)入中樞，為中樞性抗膽堿藥，抑制中樞內(nèi)乙酰膽堿的作用?？芍委熍两鹕习Y引起的震顫、肌肉強(qiáng)直和運(yùn)動(dòng)功能障礙。,

16、1、叔胺類,苯海索的合成,溴丙胺太林Propantheline Bromide,2、季銨類,季銨類藥物因不易通過血腦屏障，很少發(fā)生中樞作用，且口服吸收較差。對(duì)胃腸道平滑肌的解痙作用較強(qiáng)，并有不同程度的神經(jīng)節(jié)阻斷作用。,N1受體阻斷劑：用作降壓藥N2受體阻斷劑：臨床作為外周性肌松藥，用于輔助麻醉。,二、N膽堿受體拮抗劑（Nicotinic Antagonists）,按照對(duì)受體亞型的選擇性不同：,N2受體阻斷劑（骨骼肌松弛藥）,能阻止

17、乙酰膽堿與骨骼肌神經(jīng)肌肉接頭處上的N2受體結(jié)合，阻礙神經(jīng)沖動(dòng)的傳遞，引起骨骼肌的松弛，臨床上作為肌松藥用于全麻輔助藥。按作用機(jī)制的不同分為：非去極化型和極化型兩類。,可和乙酰膽堿競(jìng)爭(zhēng)性地與運(yùn)動(dòng)終板膜上N2受體結(jié)合，結(jié)合后它們本身并不產(chǎn)生去極化作用，但能阻斷乙酰膽堿的去極化作用，從而使骨骼肌松馳。又稱為競(jìng)爭(zhēng)性肌松藥，臨床上肌松藥多為此類。按來源又可分為：生物堿類和合成類。,1、非去極化型藥物,合成類,由于植物資源有限，且生物堿類有一

18、定的副作用，因而進(jìn)行了尋找合成代用品的研究。 分析生物堿類肌松藥的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：均為雙季胺結(jié)構(gòu)，兩個(gè)季銨氮原子相隔10~12個(gè)原子，而且多數(shù)還含有芐基四氫異喹啉的結(jié)構(gòu)。因此設(shè)計(jì)并合成了一系列對(duì)稱的1-芐基四氫異喹啉類藥物。,苯磺阿曲庫銨Atracurium Besylate,為新的雙季銨類肌松藥，其作用和右旋氯化筒箭毒堿相當(dāng)。在體內(nèi)代謝失活并不經(jīng)過肝和腎的酶催化反應(yīng)，因此治療劑量時(shí)不影響肝、腎功能，副作用小，臨床主要用作全身麻醉的輔助

19、藥。,在20世紀(jì)60年代初，發(fā)現(xiàn)一些具有雄烷母核的季銨生物堿具有肌肉松弛作用；經(jīng)結(jié)構(gòu)改造，得到泮庫溴銨、維庫溴銨、哌庫溴銨等藥物。,與骨骼肌運(yùn)動(dòng)終板膜上的N2受體牢固而持久地結(jié)合，產(chǎn)生類似于乙酰膽堿但更為持久的去極化狀態(tài)，使終板膜及鄰近細(xì)胞膜長(zhǎng)時(shí)間去極化，從而使終板膜對(duì)乙酰膽堿的敏感性降低，導(dǎo)致骨骼肌松弛。,2、去極化型藥物,1948年合成了一系列結(jié)構(gòu)較簡(jiǎn)單的雙季銨化合物，通式為：,兩個(gè)季銨氮原子間的距離對(duì)肌松作用有重要影響，只有當(dāng)n