抗腫瘤治療后骨髓抑制的處理

1、抗腫瘤治療后骨髓抑制的處理江蘇省腫瘤醫(yī)院 內(nèi)科 吳劍秋,骨髓抑制是化療最常見的毒副反應(yīng)之一。臨床上絕大多數(shù)抗癌藥物均有不同程度的骨髓抑制，并且為劑量限制性毒性。骨髓抑制的后果常常嚴(yán)重影響到患者治療的順利進(jìn)行；伴發(fā)感染、出血和貧血；嚴(yán)重時可危及生命。,大多數(shù)骨髓抑制發(fā)生的時間見于用藥后的第1-3周，第2-4周恢復(fù)。少數(shù)藥物例外：HN2抑制淋巴細(xì)胞發(fā)生在用藥后24小時；亞硝脲類的骨髓抑制出現(xiàn)在第3-4周，第6-8周恢復(fù)。,措

2、 施,一般的升白細(xì)胞藥物激素類升白細(xì)胞藥物造血生長因子（如：集落刺激因子，CSF）物理治療成份輸血造血干細(xì)胞支持保護(hù)性隔離抗生素（抗病毒、細(xì)菌和霉菌）,造血集落刺激因子應(yīng)用原則,“造血集落刺激因子（CSFs,Colony-Stimulating Factors）的應(yīng)用原則概要”首先發(fā)表在1994年9月的《BLOOD》上，并在次年ASCO會議（31st Annual Meeting of American Society

3、of Clinical Oncology，May20-23，95，LA)。主要是基于CSFs在美國的應(yīng)用經(jīng)驗而推薦給腫瘤科醫(yī)生的。該原則對于我國的臨床化療有一定的借鑒作用。,造血集落刺激因子應(yīng)用原則,在下列情況下推薦使用伴發(fā)熱的中性粒細(xì)胞減少癥的可能性≥40％；先前化療時曾出現(xiàn)發(fā)熱性粒細(xì)胞減少的患者；須接受與先前化療強(qiáng)度相同的方案而需同時使用CSFs的患者；自體骨髓移植后。,造血集落刺激因子應(yīng)用原則,已經(jīng)取得肯定療效PBSC采

4、集和造血重建；與抗生素聯(lián)合應(yīng)用患敗血癥的高?；颊撸籑DS伴中性粒細(xì)胞（ANC）減少時的感染；接受誘導(dǎo)治療后的AML患者。,造血集落刺激因子應(yīng)用原則,下列情況下不推薦使用與化療和放療同時應(yīng)用；臨床試驗之外的提高劑量強(qiáng)度的治療。,首次給予CSFs的原則,一般情況：當(dāng)患者發(fā)生發(fā)熱性ANC減少的可能性≥40％時推薦首次給予CSFs。對于先前未經(jīng)治療的患者，在接受大多數(shù)化療方案時，CSFs不常規(guī)使用。,首次給予CSFs的原則,特殊情

5、況：臨床醫(yī)生有時會遇到骨髓脆弱的患者，雖然應(yīng)用骨髓抑制較輕的化療仍然發(fā)生發(fā)熱性ANC減少癥或感染的危險。對于化療可能導(dǎo)致感染并發(fā)癥的高危患者，首次應(yīng)用CSFs是合理的。,CSFs應(yīng)用的時機(jī)和療程原則,化療后24-72小時開始使用；用至ANC經(jīng)過最低值后絕對數(shù)達(dá)到10×109/L停藥；成人推薦劑量：G-CSF：5μg/kg/d； GM-CSF： 250μg/m2/d；在取得足夠的臨床ANC恢復(fù)的情況下可縮短療程。,臨

6、床上常用造血集落刺激因子,G-CSFGM-CSFEPOTPOIL-11,造血集落刺激因子的產(chǎn)生及作用,造血因子主要由造血基質(zhì)細(xì)胞、淋巴細(xì)胞和單核巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，也有些來自血管內(nèi)皮細(xì)胞、腎皮質(zhì)等。這些因子中有些作用于細(xì)胞分化的早期，有些作用于分化的晚期或修飾其功能。其他對造血有影響的因子：TNF、IFN(?,?)等。,粒-巨噬細(xì)胞集落刺激因子（GM-CSF）,采用基因重組技術(shù)，由細(xì)菌、酵母菌或哺乳動物細(xì)胞表達(dá)；血漿半衰期2-

7、3小時；人對GM-CSF可產(chǎn)生抗體；體內(nèi)分布廣泛，代謝很快，主要從尿中排出。對粒系及單核系細(xì)胞功能均有增強(qiáng)作用。刺激其增殖、分化和功能活化，提高效應(yīng)細(xì)胞吞噬細(xì)菌的免疫活動。,粒細(xì)胞集落刺激因子（G-CSF）,Filfrastim采用基因重組技術(shù)，大腸桿菌分泌；血漿半衰期2.15小時；Lenograstim采用基因重組技術(shù)，中華倉鼠卵巢細(xì)胞分泌；含糖鏈；血漿半衰期3.5-4.5小時。人對G-CSF不產(chǎn)生抗體。rhG-CSF作用

8、于骨髓中粒系造血干細(xì)胞，促進(jìn)其分化和增殖，加速成熟中性粒細(xì)胞的生成，并促使從骨髓向外周血釋放，增強(qiáng)成熟中性粒細(xì)胞的功能，游走能力和吞噬殺菌能力。從而使外周血中性粒細(xì)胞增加。,促紅細(xì)胞生成素（EPO）,EPO在體內(nèi)成人由腎臟分泌，胎兒由肝臟分泌，作用于骨髓干細(xì)胞，促使紅細(xì)胞生成。采用基因重組技術(shù)，由哺乳動物細(xì)胞培養(yǎng)產(chǎn)生。直接作用于紅系祖細(xì)胞。,促血小板生成素(TPO),TPO從人紅白細(xì)胞病細(xì)胞中被克隆。特異性地作用于巨核細(xì)胞－血小板

9、系的分化和成熟。,感 染,容易伴發(fā)感染的原因主要為免疫功能低下和粘膜屏障破壞。通常腋溫38度以上或連續(xù)2次（間隔2小時）超過37.5度，排除輸血、藥物以及疾病本身因素的影響，應(yīng)立即給予抗感染治療。臨床上，40％的感染有明確的病原菌；20％存在明確的感染但病原菌未被證實；40％發(fā)熱無明確的原因。,,細(xì)菌感染：傳統(tǒng)上G－菌被認(rèn)為是最常見的感染原因。G－菌的主要病原菌：綠膿假單胞桿菌，大腸桿菌，克雷伯桿菌及其他腸桿菌科等。最近

10、研究發(fā)現(xiàn)PUO(pyrexias of unknown origin)患者體內(nèi)的內(nèi)毒素水平很高，提示G－菌仍然是感染的主要因素。警惕結(jié)核病的復(fù)燃。,,近年來G+菌感染的發(fā)生率有所升高。原因可能為早期針對G－菌預(yù)防性抗生素使用；藥物治療方案的改變；全環(huán)境保護(hù)等。G+菌感染最常見的為表皮葡萄球菌。原因主要為長期的靜脈導(dǎo)管使用，患者皮膚破損處和皮下通道提供細(xì)菌入侵的門戶；同時由于表皮葡萄球菌對硅膠表面有較強(qiáng)的吸附性，并可在其表面形成一

11、層薄的多糖蛋白質(zhì)復(fù)合物或粘質(zhì)層，抗生素對此很難奏效。嚴(yán)重時可引起：上腔靜脈梗阻；細(xì)菌性心內(nèi)膜炎或?qū)Ч芴幤は路涓C組織炎。,,霉菌感染：隨著支持治療的加強(qiáng)，新的廣譜抗生素的應(yīng)用，霉菌感染的發(fā)生率明顯增加。最常見的霉菌感染為念珠菌和曲霉菌。霉菌感染發(fā)生的高危因素是WBC減低，特別是存在重度免疫缺陷的患者（再障，白血病等）。由于缺少有效的檢測手段（通常尸檢后證實），死亡率很高。目前主要的檢測方法有兩種：1.檢測霉菌抗體，陽性率低；2.檢測

12、霉菌抗原，診斷率雖高但臨床上未廣泛使用。,,念珠菌感染：機(jī)會性霉菌感染，白色念珠菌最常見，主要來自消化道。原因：WBC低下；激素或廣譜抗生素的應(yīng)用；醫(yī)療器械的使用；過度營養(yǎng)狀態(tài)。表現(xiàn)為嚴(yán)重的口咽部粘膜炎和食管炎。重者播散全身，肝脾腫大可能是深部霉菌感染的征象，但非特異，一般是尸檢后證實。檢測：正常消化道和呼吸道存在，培養(yǎng)的意義不大；但泌尿道和血液中陽性培養(yǎng)結(jié)果有意義。,,曲霉菌感染：常見于污染環(huán)境中的絲狀霉菌，傳播途徑為空氣。

13、WBC低下為主要誘因；激素應(yīng)用也會增加感染機(jī)會（干擾了能殺傷曲霉菌孢子的肺泡吞噬細(xì)胞）。最常見的靶器官為肺，也可播散全身。胸部X光片常常為陰性；開放肺活檢和支氣管灌洗，霉菌培養(yǎng)可以診斷。,,病毒感染：口咽部粘膜炎常常被認(rèn)為放化療造成的，目前越來越多的研究表明，早期的口咽部粘膜炎與單純皰疹病毒（HSV）Ⅰ、Ⅱ型感染密切相關(guān)。主要原因為潛在體內(nèi)的病毒激活。單純皰疹病毒（HSV）Ⅰ型：口腔潰瘍性粘膜炎單純皰疹病毒（HSV）Ⅱ型：

14、生殖器潰瘍，廣泛性生殖器水皰。病毒培養(yǎng)為主要的診斷和鑒別方法。HSV感染常常合并?-鏈球菌的感染。,,其他病毒感染：腺病毒、巨細(xì)胞包涵體病毒CMV、帶狀皰疹病毒VZV、肝炎病毒等。主要出現(xiàn)在WBC恢復(fù)后的一段時間。原因： 1.輔助性T細(xì)胞/抑制性T細(xì)胞比值異常；2.免疫球蛋白水平雖正常但免疫球蛋白亞群異常。,感染的預(yù)防和治療,抗生素應(yīng)用原則：靜脈：由于長期的放化療使腸道粘膜受損，腸道吸收功能存在一定程度的障礙。足量：為

15、達(dá)到有效的治療目的，抗生素應(yīng)用1小時內(nèi)其血清濃度應(yīng)達(dá)到最低殺菌濃度的8-16倍。協(xié)同：聯(lián)合應(yīng)用抗生素最好有協(xié)同作用且無交叉耐藥。,細(xì)菌感染的治療,預(yù)防細(xì)菌感染的方法：1、細(xì)菌性病灶的清除；2、預(yù)防性抗生素應(yīng)用；3、強(qiáng)抗生素沖擊的預(yù)防性應(yīng)用；4、全環(huán)境保護(hù)。,G－菌感染的治療,喹諾酮類抗生素：耐受性較好；對厭氧菌和G+菌效差。復(fù)達(dá)欣：單獨用藥與聯(lián)合用藥療效無異；在WBC恢復(fù)后G+菌感染增加，聯(lián)合組霉菌感染增加。泰能：單

16、獨用藥療效好；對明確感染者療效顯著；膽汁和腸道濃度相對較低，對厭氧菌、衣原體、軍團(tuán)菌、對甲氧西林耐藥的葡萄球菌、腸球菌無效。但在其足量應(yīng)用3天內(nèi)體溫不降者，應(yīng)考慮霉菌感染可能。,G+菌感染的治療,PG仍然為首選，但耐藥菌群極為多見，明確病原菌后一般需要應(yīng)用半合成PG；G+球菌對喹諾酮類抗生素易產(chǎn)生耐藥，近年來已達(dá)74%；萬古霉素對G+球菌的作用比較廣泛且效力強(qiáng)，臨床上常常顧慮其腎臟毒性，但應(yīng)用純度較高的萬古霉素或去甲萬古霉素，此點為

17、多慮；G+菌感染的治療通常是作為對G－菌感染治療失敗的繼續(xù)，多為耐藥的金黃色葡萄球菌，慶大霉素50%有效，并很少對萬古霉素耐藥，但嗜血葡萄球菌對萬古霉素耐藥，替考拉寧優(yōu)于萬古霉素。,霉菌感染的治療,霉菌感染的治療大多為經(jīng)驗性治療； 發(fā)熱38℃以上 ↓

18、 半合成PG+氨基糖甙類 ↙↘ 48小時有效繼續(xù)治療 48小時無效據(jù)細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果 或調(diào)整抗生素 ↙↘

19、 培養(yǎng)陰性 培養(yǎng)陽性→調(diào)整抗生素 ↙ C反應(yīng)蛋白測定 ↙↘ 病毒感染或非感染性因素←陰性 陽性→復(fù)達(dá)欣

20、＋萬古 ↘ 48小時仍然無效→兩性霉素B治療,,目前認(rèn)為：兩性霉素B仍然為目前治療深部霉菌感染最有效的藥物，對各種侵襲性霉菌感染均有效果，兩性霉素B脂質(zhì)體毒副反應(yīng)明顯較輕；酮康唑?qū)δ钪榫Ч^好，但對曲霉菌無

21、效；氟康唑?qū)δ钪榫碗[球菌有效，腸道吸收好，通透性強(qiáng)，但對曲霉菌無效；伊曲康唑?qū)Υ蠖鄶?shù)機(jī)會性霉菌感染有效。,病毒感染的治療,目前認(rèn)為病毒感染多為體內(nèi)激活或輸血所致；無環(huán)鳥苷對HSV和VZV感染有肯定的療效，約90%，極少產(chǎn)生耐藥性；縮短WBC下降時間可明顯減少感染的發(fā)生率和死亡率；CMV為DNA的皰疹病毒，國內(nèi)感染率約70-80%，但發(fā)病是不一致的，在免疫功能極度低下狀況下（骨髓移植或長期放化療）容易激活，治療主要為大劑量丙球

22、＋丙氧鳥苷GCV。,感染并發(fā)癥的高危因素,疾病本身所致ANC減少；強(qiáng)效化療后；骨盆或其他富含骨髓造血部位的放療；使用相同劑量或較小劑量化療后反復(fù)發(fā)生發(fā)熱性ANC減少的患者；存在可能導(dǎo)致嚴(yán)重感染的因素：如：免疫力低下、開放性創(chuàng)傷、已經(jīng)存在的活動性感染等等。注意：上述并非包含了所有的情況，應(yīng)根據(jù)臨床不同的狀況，對某些未概括的疾病使用CSFs也是合理的。,成份輸血,最大的優(yōu)點：針對性強(qiáng)，獲取高濃度的血液成分；避免不必要的血液成分

23、所致的輸血反應(yīng)；減少輸血全程，減少心血管負(fù)荷，對老人、兒童和存在心臟疾患的患者有益；節(jié)約血源，減輕社會、個人的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，對供血員的健康有利。,,人體內(nèi)生長的血細(xì)胞壽命：RBC壽命120天；WBC壽命10-15天，其中顆粒白細(xì)胞少于10天；PLT壽命10-12天，平均10天左右。輸入人體內(nèi)的血細(xì)胞壽命（半壽期）：紅細(xì)胞為25-30天；粒細(xì)胞為6～8小時；血小板為5～7天。,,RBC的支持治療：凡是血容量正常的貧血，藥物

24、治療無效者，原則上應(yīng)輸RBC；應(yīng)使Hb維持在80-100g/L以上；PLT的支持治療：PLT減少并存在嚴(yán)重出血傾向者；PLT為20×109/L以下應(yīng)考慮輸注；原發(fā)或繼發(fā)性PLT功能異常，若存在出血傾向者。粒細(xì)胞的支持治療：不推薦。,,需要注意的問題：RBC輸注后Hb持續(xù)不升，應(yīng)考慮自體免疫性溶血性；多次輸注無關(guān)供者PLT后可產(chǎn)生抗體，一般出現(xiàn)于輸注后3-4周；推薦輸注單采PLT，必要時血小板配型，發(fā)生率可明顯

25、減少；密切注意輸血后的感染，去除WBC的慮器可以減少CMV感染的發(fā)生率，但并不減少HBV和HCV的發(fā)生率；在免疫功能極度低下的患者輸血后，可以發(fā)生GVHD，即輸血后GVHD；預(yù)防GVHD的國際通用方法是進(jìn)行?線照射，滅活血液中的淋巴細(xì)胞，劑量為15-30GY。,骨髓抑制等不良事件的預(yù)期判斷,臨床上對此類不良事件發(fā)生的預(yù)判非常重要，與患者將接受的治療方式的耐受程度密切相關(guān)；也是避免過度治療的必要措施。臨床上以往常常根據(jù)臨床經(jīng)驗來判

26、斷，但缺乏科學(xué)性和可靠性。參照以往多個國際臨床試驗的資料，推薦以下不良預(yù)后因素的種類以助于臨床醫(yī)師判斷。,不良預(yù)后因素,一般情況下，具有3或3個以上的不良預(yù)后因素的患者，不能耐受全量（足量）全身化療，治療劑量推薦減少15-25%。除非醫(yī)師認(rèn)為必要。,不良預(yù)后因素,受累器官數(shù)≥3個存在二種以上的腫瘤相關(guān)癥狀治療前3個月體重下降＞5％年齡＞65歲TBIL＞1.0且≤1.5N正常上限ALT＞2.5且≤5.0N正常上限貧血WBC

27、增多癥曾行腹部或盆腔放療,正常人體內(nèi)骨髓造血容積,部位（造血部位） 骨髓容積（％）顱骨（不含下頜骨） 12上肢帶骨（單-雙側(cè)，肱骨頭，肩胛骨，鎖骨） 4-8胸骨

28、2肋骨（單-雙側(cè)） 4-8頸椎 3胸椎 14腰椎

29、 11骶骨 14骨盆 26其他造血部位

30、 2合計： 100,常見標(biāo)準(zhǔn)放射野放療,部位 處于危險狀態(tài)的骨髓容積（％）斗篷野 25（乳突以下至T10以上，含雙側(cè)腋窩，鎖骨區(qū)，縱隔和胸骨）縱隔 11

31、（T10以上）倒Y野 45（T11以下＋腹腔＋骨盆，不含骶骨及股骨）,,臨床上累及10%以上造血骨髓部位，需要考慮劑量的減低或化療的延遲；累及20%以上者，化療需暫?；蜓悠谶M(jìn)行，必要時考慮應(yīng)用G-CSF制劑；累及30%以上者，一般需應(yīng)用G-CSF制劑，需要休息4周以上，或待骨髓功能恢復(fù)后方可化療。,總 結(jié),腫瘤化學(xué)治療的毒副反應(yīng)多種多樣，隨著各種新藥