血漿容量擴(kuò)充藥

1、許勇副教授,藥學(xué)院藥理學(xué)教研室,2,Chapter 12血漿容量擴(kuò)充藥,Plasma Expanders,許勇副教授,藥學(xué)院藥理學(xué)教研室,3,,低血容量,微循環(huán)失調(diào),細(xì)胞水腫/損傷,許勇副教授,藥學(xué)院藥理學(xué)教研室,4,體液組成成分,血漿,間質(zhì)液,細(xì)胞內(nèi)液,1 血漿與間質(zhì)液的成分基本相似,主要差別是血漿中有蛋白質(zhì),故膠體滲透壓高于間質(zhì)液 2 血漿滲透壓 313mOsm, 膠體滲透壓<1.5mOsm（25mmHg), 血漿蛋白不

2、能透過毛細(xì)血管 壁，膠體滲透壓雖小，但對(duì)血管內(nèi)外的水平衡有重要作用,155,0,16,103,27,114,30,許勇副教授,藥學(xué)院藥理學(xué)教研室,5,許勇副教授,藥學(xué)院藥理學(xué)教研室,6,一 血漿容量擴(kuò)充藥 是什么 ?,許勇副教授,藥學(xué)院藥理學(xué)教研室,7,血漿容量擴(kuò)充藥 （plasma volume expander) 又名：血漿增容藥（ plasma expander)

3、 血漿代用品 （plasma substitutes) 是一類高分子物質(zhì)構(gòu)成的膠體溶液，輸入血管后依靠其膠體滲透壓在一定時(shí)間內(nèi)有擴(kuò)充血容量的作用,許勇副教授,藥學(xué)院藥理學(xué)教研室,8,可作 plasma expander 的有（晶體液crystalloid solutions ：葡萄糖、Nacl） 血液 ：全血、血漿、白蛋白 人工合成膠體(colloid solut

4、ions) ：目前主要是 人工合成膠體,許勇副教授,藥學(xué)院藥理學(xué)教研室,9,plasma expander 的特殊要求 ● 能在血管內(nèi)適度存留，起到血容量替代作用 ● 能較易排出體外或被代謝，不在體內(nèi)持久蓄留 ● 對(duì)血液有形成分和凝血系統(tǒng)無明顯干擾,許勇副教授,藥學(xué)院藥理學(xué)教研室,10,體液組成成分,血漿,間質(zhì)液,細(xì)胞內(nèi)液,體液組成成分,1 血漿與間質(zhì)液的成分基本相似,主要差別是血漿中有蛋白

5、質(zhì),故膠體滲透壓高于間質(zhì)液 2 血漿滲透壓 313mOsm, 膠體滲透壓<1.5mOsm（25mmHg), 血漿蛋白不能透過毛細(xì)血管 壁，膠體滲透壓雖小，但對(duì)血管內(nèi)外的水平衡有重要作用,155,0,16,103,27,114,30,許勇副教授,藥學(xué)院藥理學(xué)教研室,11,,血漿容量擴(kuò)充藥本身無攜氧能力 ( 但可通過改善循環(huán)功能而增加 機(jī)體的氧合作用 )血漿容量擴(kuò)充藥也沒有營養(yǎng)、免疫

6、等功能，故不能完全代替血液,許勇副教授,藥學(xué)院藥理學(xué)教研室,12,目前臨床應(yīng)用較多的是 羥乙基淀粉 明膠制劑 右旋糖酐 另還有 氟碳化合物，但較少應(yīng)用,許勇副教授,藥學(xué)院藥理學(xué)教研室,13,人工膠體液的發(fā)展歷史,藥名 年代(明膠

7、 1915)右旋糖酐 1945血定安 1965706代血漿 1970羥已基淀粉（HES 450/0.7）

8、 1974賀斯（HAES-Steril) 1980萬汶（HES 130/0.4) 2000,,許勇副教授,藥學(xué)院藥理學(xué)教研室,14,Plasma expander是由分子量大小不等的成分組成，故每種制劑的分子量為平均分子量（MW）。分子量大的不易從腎臟排出，在血中存留時(shí)間較長，擴(kuò)容作用較

9、持久；分子量小的則擴(kuò)容作用較短，但改善微循環(huán)作用較好,許勇副教授,藥學(xué)院藥理學(xué)教研室,15,,Plasma expander共有的不良反應(yīng) 1 類變態(tài)反應(yīng)：分子量較大，具有一定 的抗原性，可引起變態(tài)反應(yīng) 2 降低機(jī)體抵抗力：進(jìn)血液后，為單核 巨細(xì)胞和顆粒細(xì)胞吞噬，使這些細(xì)胞 的吞噬功能降低，即機(jī)體抵抗力下降,許勇副教授,藥學(xué)院藥理學(xué)教研室,16,3 凝血障礙：擴(kuò)容時(shí)稀釋血液，使

10、血小板和 其他凝血因子的濃度降低，影響凝血機(jī)制 故劑量要得當(dāng)4 肝腎功能損害：可轉(zhuǎn)氨酶升高，短時(shí)間即 可恢復(fù)。 腎小管阻塞，腎功受損5 大劑量時(shí)可引起水電解質(zhì)紊亂、干擾實(shí)驗(yàn) 室檢查,許勇副教授,藥學(xué)院藥理學(xué)教研室,17,二 羥 已 基 淀 粉 hydroxyethyl starch hetastarch, HES,許勇副教授,藥學(xué)院藥理學(xué)教研室,18,1 羥乙基淀粉,以玉

11、米淀粉中的支鏈淀粉為原料,經(jīng)輕度酸水解和糊化,并在堿性條件下以環(huán)氧乙烷進(jìn)行羥乙基化而制成,許勇副教授,藥學(xué)院藥理學(xué)教研室,19,淀粉是由很多葡萄糖分子縮合而成的多糖 （每相鄰兩個(gè)葡萄糖失去一個(gè)水分子） 葡萄糖（C6H12O6） 淀粉 （C6H10O5）n,許勇副教授,藥學(xué)院藥理學(xué)教研室,20,淀粉（starch）有直鏈和支鏈兩種： 直鏈淀粉 (又稱

12、α淀粉,是可溶性淀粉) 由α1，4 連接的葡萄糖分子組成，呈線狀鏈 支鏈淀粉 (又稱β淀粉,是不溶性淀粉) 在分支處有α1，6 連接 其直鏈部分也是α1，4 連接,許勇副教授,藥學(xué)院藥理學(xué)教研室,21,,直鏈淀粉,支鏈淀粉,,許勇副教授,藥學(xué)院藥理學(xué)教研室,22,許勇副教授,藥學(xué)院藥理學(xué)教研室,23,淀粉經(jīng)淀粉酶，麥芽糖酶等作用， 水解為葡萄糖，被吸收利用,許勇副教授,藥學(xué)院藥理學(xué)教研室,24,,2

13、 HES 種類,第一代：高分子量、高取代級(jí)第二代: 中分子量、中取代級(jí)，如賀斯第三代：中分子量、低取代級(jí)，如萬汶,許勇副教授,藥學(xué)院藥理學(xué)教研室,25,HES 的生物效應(yīng)取決于其 ● 分子量（Mw） ● 羥乙基的取代級(jí)（SD或稱摩爾取代級(jí)MS） ● C2 /C6 比率,許勇副教授,藥學(xué)院藥理學(xué)教研室,26,羥乙基淀粉的種類常用 “ Mw (略KD)／SD ” 來表

14、示,如 706（20／0.91） 賀斯（200／0.5 ) 萬汶（130／0.4）,許勇副教授,藥學(xué)院藥理學(xué)教研室,27,● 分子量（Mw）：血漿容量擴(kuò)充藥為非均勻體系， 是由分子量大小不等的成分組成，故每種制劑 的分子量為平均分子量,HES分子量的大小 關(guān)系到 擴(kuò)容強(qiáng)度和擴(kuò)容效果 分子量高則擴(kuò)容作用強(qiáng)，不易從腎臟排出 在血內(nèi)存留時(shí)間長，擴(kuò)容時(shí)間較持久 分

15、子量低則擴(kuò)容強(qiáng)度小，擴(kuò)容時(shí)間較短暫， 但改善微循環(huán)的作用較強(qiáng),許勇副教授,藥學(xué)院藥理學(xué)教研室,28,Mw ＜100，000 為 低分子羥乙基淀粉Mw 100，000～300，000 為 中分子羥乙基淀粉Mw ＞300，000 為 高分子羥乙基淀粉,許勇副教授,藥學(xué)院藥理學(xué)教研室,29,● 羥乙基的取代度（SD）： SD關(guān)系到HES在血中的存留時(shí)間 天然支鏈淀粉會(huì)被內(nèi)源性的淀

16、粉酶快速水 解, 而羥乙基化可以減緩這一過程 , 因此 , 大大延長其在血管內(nèi)的停留時(shí)間,許勇副教授,藥學(xué)院藥理學(xué)教研室,30,羥乙基化一般用 取代級(jí)（SD）或 平均克分子取代級(jí)（Ms）表示 ，即如支鏈淀粉中10個(gè)葡萄糖單位有4個(gè)被羥乙基化，則取代級(jí)為0.4或40％ HES的羥乙基化程度高低決定體內(nèi)停留時(shí)間 高取代級(jí)半衰期長, 低取代級(jí)半衰期短,許勇副教授,藥學(xué)院藥理學(xué)教研室,31,SD

17、 0.3~0.5 為 低取代級(jí)，SD低的HES易被血漿中 的淀粉酶水解 SD 0.5~0.6 為 中取代級(jí)SD ≥0.7 為 高取代級(jí)　高取代級(jí)HES因在體內(nèi) 停留時(shí)間過長可能會(huì)發(fā)生凝血機(jī)制受損 和體內(nèi)蓄積,許勇副教授,藥學(xué)院藥理學(xué)教研室,32,● C2 /C6比率 羥乙基

18、基團(tuán)在Ｃ2 位置的取代對(duì)血清淀 粉酶的抵抗力最強(qiáng) C2 /C6比率決定羥乙基淀粉代謝的快慢 C2 /C6 比率越高，代謝越慢,許勇副教授,藥學(xué)院藥理學(xué)教研室,33,因此適當(dāng)?shù)姆肿恿俊⑦m當(dāng)?shù)牧u乙基取代級(jí)和適當(dāng)?shù)腃2 /C6比率是HES溶液有效性和安全性的關(guān)鍵因素,許勇副教授,藥學(xué)院藥理學(xué)教研室,34,綜上所述，羥乙基淀粉共經(jīng)歷了 3 代 第1代 是 高分子量高取

19、代級(jí)的HES 如 lamasteril（450／0.7） 第2代 是 中分子量中取代級(jí)的HES 如 賀斯 （200／0,5） 第3代 是 中分子量低取代級(jí)的HES 如 萬汶 (130 / 0.4),許勇副教授,藥學(xué)院藥理學(xué)教研室,35,HES輸入體內(nèi)后，經(jīng)淀粉酶不斷分解，高分子量顆粒降解，中分子量顆粒增加，中

20、分子量顆粒有效地發(fā)揮膠體滲透活性，維持血漿膠體滲透壓。 顆粒的分子量小于50000時(shí)很快經(jīng)腎小球?yàn)V過排出，可改善腎臟灌注。 大于50000的HES顆粒 留在血管內(nèi)繼續(xù)發(fā)揮擴(kuò)容的作用。 因而 賀斯、萬汶 擴(kuò)容的有效時(shí)間長于706（4～8小時(shí):＜2小時(shí)）,許勇副教授,藥學(xué)院藥理學(xué)教研室,36,HES從循環(huán)中消失可分三個(gè)時(shí)相,,,,,18％,17％,30％,快速排出,中速排出,慢速排出,半衰期 2h,半衰期 8.5h,半衰期

21、 67h,許勇副教授,藥學(xué)院藥理學(xué)教研室,37,早期的高分子量、低分子量HES 或高取代級(jí)的HES已被 中分子量中、低取代級(jí)的HES（賀斯、萬汶）所取代,許勇副教授,藥學(xué)院藥理學(xué)教研室,38,二 HES的體內(nèi)過程,許勇副教授,藥學(xué)院藥理學(xué)教研室,39,晶體液能通過毛細(xì)血管內(nèi)膜自由移動(dòng)，輸入的晶體液在2小時(shí)內(nèi)80％轉(zhuǎn)移到血管外（即輸入1000ml , 只剩 200ml ）,許勇副教授,藥學(xué)院藥理學(xué)教研室,40,而 6％賀斯 的血

22、漿增量效力為 100％ [（實(shí)際血漿增加量／輸入量）×100％ ，即，如輸入1000ml, 血容量較輸注前增加1000ml ],以后維持4小時(shí)， 8小時(shí)后仍有 72％ 的擴(kuò)容量，至24h還保持285ml，故有很好的擴(kuò)容效應(yīng),許勇副教授,藥學(xué)院藥理學(xué)教研室,41,表 1 706代血漿、賀斯、萬汶的比較,許勇副教授,藥學(xué)院藥理學(xué)教研室,42,三 HES的臨床應(yīng)用,許勇副教授,藥學(xué)院藥理學(xué)教研室,43,HES的作

23、用是擴(kuò)充血容量，包括 1 糾正低血容量 2 改善微循環(huán)、預(yù)防血栓形成 3 人工心肺機(jī)的預(yù)充液 為糾正低血容量 晶體液的補(bǔ)充量至少3倍于丟失的容量 膠體液的補(bǔ)充量應(yīng)相當(dāng)于丟失的容量,許勇副教授,藥學(xué)院藥理學(xué)教研室,44,劑量 臨床應(yīng)用均為 6％各種HES、0.9％NS的溶液 706 賀

24、斯 萬汶 一般 500～1000ml 一日最大劑量不超過 2g (33ml ) / kg.d ( 約1500ml ) 但萬汶今已批準(zhǔn) 50ml / kg.d,許勇副教授,藥學(xué)院藥理學(xué)教研室,45,當(dāng)失血量50％血容量時(shí)，則輸代血漿1／3，全血2／3,許勇副教授,藥學(xué)院藥理學(xué)教研室

25、,46,下列情況不宜使用 凝血機(jī)能障礙、出血性疾病、充血性心力衰竭、腎功能衰竭合并無尿或少尿、淀粉過敏及水中毒狀態(tài); 纖維蛋白原降低在緊急癥情況時(shí)方可使用;妊娠早期不應(yīng)使用,開始的10-20ml要緩慢輸入，密切觀察病人有無發(fā)生過敏樣反應(yīng),許勇副教授,藥學(xué)院藥理學(xué)教研室,47,1 706 代血漿,許勇副教授,藥學(xué)院藥理學(xué)教研室,48,706的分子量小 (20,000)，擴(kuò)容效力＜60%，擴(kuò)容時(shí)間＜2小時(shí)，但易于

26、經(jīng)腎臟排除。但由于它取代級(jí)高 (0.77～0.99)，消除半衰期＞20天，體內(nèi)存留時(shí)間長，且過敏反應(yīng)較高，加之高取代級(jí)HES不易被清除，積蓄后易引起出、凝血障礙 、腎臟損害,,許勇副教授,藥學(xué)院藥理學(xué)教研室,49,檢索 中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫 1978.1～2005.2 國內(nèi)文獻(xiàn)報(bào)道 輸注706導(dǎo)致腎功能損害116例,如，1994 張 良: 靜滴706致急性腎衰 ４例 2000 秦巧萍:

27、 靜滴706致急性腎衰５例 2001 趙秀珍: 706致老年急性腎衰14例 2003 王 瑋: 靜滴706致急性腎衰16例,許勇副教授,藥學(xué)院藥理學(xué)教研室,50,用藥時(shí)間長、用量大時(shí)，能使腎小管阻塞及腎小管上皮細(xì)胞變性，腎間質(zhì)水腫，腎小球?yàn)V過率下降，甚而導(dǎo)致少尿，甚至無尿，急性腎功能衰竭；另高滲作用及其對(duì)腎小管的損害直接導(dǎo)致腎臟損害 。 老年人發(fā)生率高,許勇副教授,藥學(xué)院藥

28、理學(xué)教研室,51,2 6％賀斯 (HAES 200/0.5),許勇副教授,藥學(xué)院藥理學(xué)教研室,52,賀斯的分子量為200,000D，平均SD為0.5,其擴(kuò)容效力可達(dá) 100％，擴(kuò)容時(shí)間4～8小時(shí)，但半衰期僅3～4小時(shí); 過敏反應(yīng)低，并具防止和堵塞毛細(xì)血管滲漏作用。當(dāng)劑量達(dá)到 20～36ml/kg時(shí)，無副作用，且可降低血液粘稠度，維持血容量和改善微循環(huán)，使患者心臟指數(shù)、氧供和氧耗顯著提高，是當(dāng)前抗休克的重要血漿代用品

29、,許勇副教授,藥學(xué)院藥理學(xué)教研室,53,賀斯在推薦劑量內(nèi)，對(duì)凝血機(jī)制的影響僅限于血漿稀釋效應(yīng)。賀斯不影響腎功能 賀斯的分子結(jié)構(gòu)與糖原非常相似，故而無免疫原性；類過敏反應(yīng)發(fā)生率很低，約為0.058％，為明膠溶液的1/6，右旋糖酐溶液的1/4.7,許勇副教授,藥學(xué)院藥理學(xué)教研室,54,,許勇副教授,藥學(xué)院藥理學(xué)教研室,55,3 萬汶（voluven),許勇副教授,藥學(xué)院藥理學(xué)教研室,56,,萬汶 是第三代HES, 在多方

30、面作了改進(jìn) 我院已應(yīng)用甚多,許勇副教授,藥學(xué)院藥理學(xué)教研室,57,更優(yōu)秀的理化特性,許勇副教授,藥學(xué)院藥理學(xué)教研室,58,良好的擴(kuò)容作用（程度和持續(xù)時(shí)間）,許勇副教授,藥學(xué)院藥理學(xué)教研室,59,更好的改善組織氧供,許勇副教授,藥學(xué)院藥理學(xué)教研室,60,可加大劑量 (50 ml/kg)可長期使用,許勇副教授,藥學(xué)院藥理學(xué)教研室,61,對(duì)凝血功能的影響最小,許勇副教授,藥學(xué)院藥理學(xué)教研室,62,Ⅷ因子的影響小,許勇副教授,藥

31、學(xué)院藥理學(xué)教研室,63,對(duì)腎功能無影響,許勇副教授,藥學(xué)院藥理學(xué)教研室,64,無血漿蓄積，組織蓄積明顯減少,許勇副教授,藥學(xué)院藥理學(xué)教研室,65,可用于兒童,許勇副教授,藥學(xué)院藥理學(xué)教研室,66,Lochbühler等 [2003] 82例新生兒和2歲以下幼兒, 萬汶組和5%白蛋白組各41例,全部為大手術(shù)患者 指標(biāo): 從麻醉誘導(dǎo)至術(shù)后3天的血流動(dòng)力學(xué),血生化,凝血功能和不良事件 結(jié)果: 兩

32、組間血液動(dòng)力學(xué),凝血功能,血生化指標(biāo),不良事件無差異據(jù)此,2004年1月,萬汶在歐洲獲準(zhǔn)可以安全用于兒童,許勇副教授,藥學(xué)院藥理學(xué)教研室,67,2 改善血液流變學(xué),低血容量狀態(tài)時(shí),微循環(huán)障礙的特點(diǎn)是血液流變學(xué)異常, 即血液黏滯度,血漿黏滯度增加,紅細(xì)胞聚集和纖維蛋白原水平升高.這些異常會(huì)導(dǎo)致血流速度減慢, 組織和器官的正常血流灌注受到影響. HES 通過 增加微循環(huán)血流量改善血液流變學(xué),許勇副教授,藥學(xué)院藥理學(xué)教研

33、室,68,Woessner [2003] 和 Hofmann［2002] 等給患者使用 萬汶后發(fā)現(xiàn), 萬汶能明顯降低這些患者的血細(xì)胞比容和紅細(xì)胞聚集,而輸入同體積的晶體液則不具備該效應(yīng),說明萬汶改善血液流變學(xué), 對(duì)微循環(huán)有明顯的改善作用,許勇副教授,藥學(xué)院藥理學(xué)教研室,69,Strandl等[2003] 對(duì)不同種類HES溶液的研究表明, 低分子,低取代程度及低C2/C6比率的 HES 對(duì)紅細(xì)胞聚集和血漿黏滯度等血液流變

34、學(xué)指標(biāo)的改善作用優(yōu)于上述 高分子量的羥乙基淀粉溶液并可快速大量增加組織氧分壓。,許勇副教授,藥學(xué)院藥理學(xué)教研室,70,3 凝血功能的影響,Woessner等[2003] 研究了長期大量使用萬汶進(jìn)行容量治療對(duì)缺血性休克患者的安全性及凝血功能的影響 結(jié)果: 與晶體液相比,萬汶在大量輸注時(shí)其相應(yīng)的臨床安全性參數(shù)未發(fā)生改變,凝血參數(shù)都在正常范圍內(nèi) 結(jié)論: 大量,長時(shí)間使用萬汶不會(huì)造成凝血功能損害,許勇副教

35、授,藥學(xué)院藥理學(xué)教研室,71,黃貞玲等 [2003] 在不同分子量和取代級(jí)的 HES對(duì)家兔凝血功能影響的試驗(yàn) 結(jié)論:HES450/0.7與HES200/0.62大劑量 輸注后對(duì)凝血功能有顯著影響, 賀斯 與萬汶則無明顯損害,許勇副教授,藥學(xué)院藥理學(xué)教研室,72,4 肝腎功能影響,萬汶由于其理化特性,可完全從腎臟清除而無組織蓄積,在同類產(chǎn)品中腎清除最快,功能影響最小 [Boldt

36、 ，2003],許勇副教授,藥學(xué)院藥理學(xué)教研室,73,Jungheinrich等 [2002] 對(duì)19例不同程度的穩(wěn)定非無尿性腎功能衰竭患者30 分鐘內(nèi)輸注單次劑量萬汶500 ml 結(jié)果: 萬汶的血漿峰濃度和消除半衰期不受腎功能損害程度的影響. 結(jié)論: 只要有尿產(chǎn)生,即使嚴(yán)重腎功能受損的患者,也可以安全使用,許勇副教授,藥學(xué)院藥理學(xué)教研室,74,因此 萬汶 不但可以提供穩(wěn)定可靠的容量效應(yīng)和持續(xù)時(shí)間,并且可快速

37、大量的增加組織氧分壓,改善微循環(huán),減少炎癥反應(yīng), 在同類產(chǎn)品中腎清除最快, 功能影響最小, 對(duì)凝血機(jī)制影響最小,過敏及類過敏反應(yīng)最少, 提高了安全性,許勇副教授,藥學(xué)院藥理學(xué)教研室,75,三 明 膠 制 劑 gelatins,許勇副教授,藥學(xué)院藥理學(xué)教研室,76,gelatin是一種蛋白質(zhì), 是以動(dòng)物(牛、豬）的皮、骨、肌腱中的膠原經(jīng)水解后提取的多肽產(chǎn)物而合成的plasma expander目前用于臨床的

38、gelatin主要是 尿素交聯(lián)明膠 (polygeline) 變性液體明膠 (modified fluid gelatin),許勇副教授,藥學(xué)院藥理學(xué)教研室,77,1 尿素交聯(lián)明膠 (聚明膠肽) 如 血代 (Haemaccel，海脈素） 菲克血濃（國產(chǎn)） 是由牛骨豬骨明膠蛋白經(jīng)熱降解后 生成明膠水解蛋白，再經(jīng)過尿素交 聯(lián)而成的一種多肽

39、,許勇副教授,藥學(xué)院藥理學(xué)教研室,78,菲克血濃是國產(chǎn)聚明膠肽注射液 (polygeline)血代（Haemaccel)是外國產(chǎn)的聚明膠肽注射液 MW: 35,000 (27,500~39,500) 滲透壓與血漿相等，有維持血容量的作用 在體內(nèi)無蓄積作用，由腎臟排出， 半衰期為4～6h,許勇副教授,藥學(xué)院藥理學(xué)教研室,79,規(guī)格： 菲克血濃 3.2g聚明膠肽 / 500ml

40、 血代 3.5%聚明膠肽溶液成人最高量 2500ml （50～60ml/kg)小兒用量：10～20ml/kg,許勇副教授,藥學(xué)院藥理學(xué)教研室,80,混亂的藥名,藥物中文通用名：聚明膠肽藥物西文通用名：polygeline其他名稱: 菲克血（雪）濃（?。?海脈素, 血代，多聚明膠，尿聯(lián)明膠 尿素交聯(lián)明膠, Haemaccel,許勇副教授,藥學(xué)院藥理學(xué)教研室,81,2 變性液體明

41、膠 (琥珀酰明膠) 血定安 ( 又名 佳樂施, 琥珀明膠，gelofusin , gelofusine, gelofusion, gelatin succinate ),許勇副教授,藥學(xué)院藥理學(xué)教研室,82,血定安為德國Braun公司開發(fā)的一種 含 4%琥珀酰明膠 的血漿代用品 （由牛膠原經(jīng)水解和琥珀酰化而成 的琥珀?；髂z聚合物）,許勇副教授,藥學(xué)院藥理學(xué)教研室,83,

42、血定安 MW為30，000， 含量為 4% 是與血漿等滲的溶液，輸入后并不吸收 細(xì)胞外液間隙的水分 維持血容量的有效時(shí)間為3～4h,許勇副教授,藥學(xué)院藥理學(xué)教研室,84,本藥的容量效應(yīng)相當(dāng)于所輸入量，即不會(huì)產(chǎn)生內(nèi)源性擴(kuò)容效應(yīng)。靜脈輸入本藥能增加血漿容量，使靜脈回流量、心排血量、動(dòng)脈血壓和外周灌注增加，本藥所產(chǎn)生的滲透性利尿作用有助于維持休克病人的腎功能,許勇副教授,藥學(xué)院藥理學(xué)教研室

43、,85,血定安 （4％琥珀酰明膠液） 500ml中含 琥珀酰明膠 20g Nacl 3.5g NaOH 0.68g Na+ 154 mmol/L Cl 120 mmol/L

44、 滲透壓 274 mOsm/L MW 30,000,許勇副教授,藥學(xué)院藥理學(xué)教研室,86,輸入機(jī)體后半衰期4h，20h內(nèi)有 95% 以原形從腎臟排出，5%從糞便排出，極少儲(chǔ)存在網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)及其他組織中，3日內(nèi)可完全從血液中清除。血定安 不影響凝血酶原活性, 不增加術(shù)及術(shù)后出血傾向,許勇副教授,藥學(xué)院藥理學(xué)教研室,87,其電解質(zhì)含量、PH值和生理

45、特性接近人體細(xì)胞外液,具有對(duì)凝血系統(tǒng)無干擾,可有效改善機(jī)體循環(huán)功能及副作用少等優(yōu)點(diǎn),許勇副教授,藥學(xué)院藥理學(xué)教研室,88,● 有報(bào)告燒傷休克復(fù)蘇, 在血細(xì)胞比容不低于０.25的前提下，大量快速輸入血定安，休克期48h內(nèi)少則給予4000ml，最多可達(dá)6500ml，臨床上并未發(fā)現(xiàn)過敏反應(yīng)及干擾凝血等不良反應(yīng)出現(xiàn),許勇副教授,藥學(xué)院藥理學(xué)教研室,89,● 過去有報(bào)道 24h 最大用量達(dá) 10 L● 失血性休克在8小時(shí)

46、內(nèi)用1.4萬ml成功● 近聽說有搶救大出血病人，用了2萬 多ml而搶救成活的,許勇副教授,藥學(xué)院藥理學(xué)教研室,90,現(xiàn)一般認(rèn)為 每日使用量可不受限制, 為其 最大的優(yōu)點(diǎn). 因而其使用范圍可比右旋糖酐 和羥乙基淀粉為廣,許勇副教授,藥學(xué)院藥理學(xué)教研室,91,過去認(rèn)為明膠制劑無抗原性, 現(xiàn)知 尿素交聯(lián)明膠的發(fā)生率為 0.146%

47、變性液體明膠的發(fā)生率為 0.066% 是明膠類 直接作用于 肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞組胺大量釋放所致。 快速輸注更易引起，預(yù)先給予H1受體阻斷劑可減輕過敏反應(yīng)的發(fā)生,許勇副教授,藥學(xué)院藥理學(xué)教研室,92,,許勇副教授,藥學(xué)院藥理學(xué)教研室,93,血定安過敏反應(yīng)并不多見，表現(xiàn)為 1 皮膚粘膜反應(yīng): 如皮膚瘙癢、潮紅及蕁 麻疹等 2 呼吸系統(tǒng)癥狀：呼吸急促，胸部不適, 喉水腫,咳嗽,肺順應(yīng)性下降,

48、肺水腫,支氣 管痙攣及呼吸窘迫等 3 神經(jīng)系統(tǒng)癥狀：眩暈,出汗,神智改變 4 循環(huán)系統(tǒng)癥狀：低血壓, 心動(dòng)過速在全麻下易被掩蓋，不易察覺, 需嚴(yán)密觀察,許勇副教授,藥學(xué)院藥理學(xué)教研室,94,四 右 旋 糖 酐 Dextran,許勇副教授,藥學(xué)院藥理學(xué)教研室,95,右旋糖酐Dextran又名 葡聚糖是以蔗糖為原料,由腸膜狀明串珠菌產(chǎn)生的右旋糖酐蔗糖酶合成,再經(jīng)人工處理而成的

49、葡萄糖聚合物.常用的有：中分子右旋糖酐(MW70000,稱Dextran 70)低分子右旋糖酐(MW40000,稱Dextran 40),許勇副教授,藥學(xué)院藥理學(xué)教研室,96,由于 HES、gelatin 的出現(xiàn) 右旋糖酐對(duì)凝血功能有明顯的影響 右旋糖酐－半抗體的潛在變態(tài)反應(yīng) 現(xiàn)右旋糖酐的應(yīng)用已大為減少,許勇副教授,藥學(xué)院藥理學(xué)教研室,97,低分子右旋糖酐在體內(nèi)的半衰期為 6h中分子右

50、旋糖酐 ------------------- 為 12h (腎閾值為 MW 50000,故低右易從腎小球過） 血中的右旋糖酐 50％～70％ 以原形隨尿排出； 其余部分經(jīng)肝代謝，降解為CO2和H2O; 部分可被單核細(xì)胞攝取、蓄積,許勇副教授,藥學(xué)院藥理學(xué)教研室,98,藥理作用,1 1g 右旋糖酐可增加血容量18ml (6％右旋糖酐500ml 可增加540ml) 故“中右”用于 低血容量休克2 抑制血小

51、板聚集，影響凝血功能 “低右”抑制血小板聚集，降低血液 粘稠度、抑制凝血酶，從而改善 微循環(huán),許勇副教授,藥學(xué)院藥理學(xué)教研室,99,臨床應(yīng)用,中右：用于低血容量休克 最大劑量 < 25ml/kg (1.5g/kg) 防凝血障礙低右：用于低血容量休克、預(yù)防急性腎衰 人工心肺機(jī)預(yù)充液 增容作用明顯但持續(xù)時(shí)間短

52、 24h用量為10～15ml/kg,許勇副教授,藥學(xué)院藥理學(xué)教研室,100,不良反應(yīng),,1 類變態(tài)反應(yīng)：輕癥發(fā)生率為 0.032% 嚴(yán)重變態(tài)反應(yīng)率為 0.008%, 與輸 右旋糖酐前病人血中已存在 右旋 糖酐反應(yīng)抗體（dextran reacting antibody) 有關(guān),許勇副教授,藥學(xué)院藥理學(xué)教研室,101,2 腎衰竭 可能為小分子右旋糖酐

53、 濾過時(shí)阻塞腎小管所致，腎功損 傷病人避免使用3 凝血障礙 禁用于血小板減少癥 及出血性疾病4 干擾血型鑒定,許勇副教授,藥學(xué)院藥理學(xué)教研室,102,五 全氟碳化合物 perfluorocarbons, PFC,許勇副教授,藥學(xué)院藥理學(xué)教研室,103,人造血的研究 1 紅色人造血: 人、動(dòng)物（牛）的Hb 2 白色人造血: 全氟碳化合物,許勇副教授,藥學(xué)院藥理學(xué)教研室,104

54、,1966 美國3M公司研制全氟碳化合物 1970 光野、火柳等以狗試驗(yàn)，用氟碳化 合物作90％血液交換，生存一年以 上，是在動(dòng)物中以人工血液進(jìn)行全 血交換的第一次成功,許勇副教授,藥學(xué)院藥理學(xué)教研室,105,近日所知 日本: 綠十字公司 第一代全氟碳人造血液 Fluosol。其半衰期僅幾個(gè)小時(shí)，并導(dǎo)致補(bǔ)體激活，引起高血壓和過敏反應(yīng),嚴(yán)重的并發(fā)癥。1993

55、年其批文被FDA廢止 第二代全氟碳人造血液 的攜氧能力大大提高，且在4℃保存時(shí)，保質(zhì)期可達(dá)數(shù)月之久,許勇副教授,藥學(xué)院藥理學(xué)教研室,106,美國: 圣地亞哥Alliance Pharmaceutical Corp.生產(chǎn)的Oxygent, 直徑為160－180nm,可用于手術(shù)前病人血液的儲(chǔ)備Oxygent只引起血小板的輕微減低（10－20%），不影響出凝血時(shí)間，不激活補(bǔ)體，不抑制細(xì)胞免疫和體液免疫，不影響血液動(dòng)力學(xué)，不引

56、起血管收縮，不改變肝、肺、腎功能，不影響血液生化,許勇副教授,藥學(xué)院藥理學(xué)教研室,107,俄羅斯: 研制的全氟碳化合物 （藍(lán)血,blue blood） 已進(jìn)入臨床使用,許勇副教授,藥學(xué)院藥理學(xué)教研室,108,血型轉(zhuǎn)換技術(shù)是我國國家863計(jì)劃中的重點(diǎn)研究項(xiàng)目；目前軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院輸血研究所已經(jīng)實(shí)現(xiàn)了由B型血向O型血轉(zhuǎn)變的技術(shù)路線； 2003年11月，陜西西大北美基因

57、股份有限公司也成功地將豬血紅蛋白轉(zhuǎn)化為人血液代用品試驗(yàn)，在以動(dòng)物血紅蛋白為原料制備新型人血液代用品的關(guān)鍵技術(shù)方面取得了重大突破,( 醫(yī)藥衛(wèi)生領(lǐng)域高技術(shù)發(fā)展分析研究 2007-05-11 ),許勇副教授,藥學(xué)院藥理學(xué)教研室,109,全氟碳化合物 ( PFC ) 呼吸氣體載體 是一種類環(huán)狀或直鏈狀有機(jī)化合物 這種碳?xì)浠衔镏械臍湓尤坑煞犹娲?；是不溶于水的惰性物質(zhì)；除了溶解一些氣體

58、和極少數(shù)物資外，對(duì)蛋白質(zhì)、脂類、糖類、無機(jī)鹽、和氫原子完全不溶，與血也不相混合,許勇副教授,藥學(xué)院藥理學(xué)教研室,110,● PFC輸入體內(nèi)后，被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)吞噬,隨后以溶解的氣體方式或與血脂結(jié)合的形式排入血漿，然后通過肺呼出體外. 不由腎排出,● 化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，無毒，在體內(nèi)不發(fā)生代謝 變化。但熱穩(wěn)定性差，需低溫保存,,許勇副教授,藥學(xué)院藥理學(xué)教研室,111,● 在血液中的半衰期為30～60h(本教科書) (文獻(xiàn)上

59、報(bào)道是3－4小時(shí))， 在網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)滯留一周左右,許勇副教授,藥學(xué)院藥理學(xué)教研室,112,藥理作用,1 MW 45000,有較好的擴(kuò)容作用2 具有載氧能力 主要來自物理性溶解 （與Hb和氧可逆性結(jié)合不同），氧分 壓和氧含量呈直線關(guān)系，隨氧分壓的 高低，PFC可溶解或釋放氧。應(yīng)用時(shí) 必須使用高濃度氧吸入以發(fā)揮最佳作 用,許勇副教授,藥學(xué)院藥理學(xué)教研室,113,臨床應(yīng)用,PFC輸注后可使血氧含量和心

60、排出量 增加，在出血性休克時(shí)，可使血壓 回升、心率減慢，其抗休克作用優(yōu)于HES 適用于 失血性休克、CO中毒、人工 心肺機(jī)灌注液 禁忌證：肺功能不全、肝腎功能礙、過敏體質(zhì)、妊娠早期,許勇副教授,藥學(xué)院藥理學(xué)教研室,114,,輸注前不須做配型和交叉試驗(yàn)PFC可誘發(fā)粒細(xì)胞聚集的自限性急性反應(yīng)有些病人可產(chǎn)生一過性血壓下降 輸注前應(yīng)先 iv 1ml試驗(yàn)劑量，觀察10min 同時(shí)注糖皮質(zhì)激

61、素，可減輕反應(yīng) 輸注速度應(yīng) <0.2ml/kg/min,許勇副教授,藥學(xué)院藥理學(xué)教研室,115,目前,全氟碳化合物，制作工藝較復(fù)雜,半衰期較短，有效時(shí)間也很短,相對(duì)的副作用還較多。因而這些人造血只能延緩輸血的時(shí)間，還不能完全替代輸血。 成熟的臨床應(yīng)用還有很長的路要走,許勇副教授,藥學(xué)院藥理學(xué)教研室,116,五 血漿容量擴(kuò)充藥 的不良反應(yīng),許勇副教授,藥學(xué)院藥理學(xué)教研室,117,凝血系統(tǒng) 右旋

62、糖酐被認(rèn)為對(duì)凝血功能影響最大 明膠可抑制血小板的黏附，延長出血時(shí)間 第一代的高分子量高取代級(jí)HES對(duì)凝血有干擾 ，但現(xiàn)用的 中分子量HES 對(duì)凝血功能影響很小,許勇副教授,藥學(xué)院藥理學(xué)教研室,118,蓄積和瘙癢 明膠和右旋糖酐在體內(nèi)完全代謝，在體內(nèi)不會(huì)蓄積。 HES分子可在體內(nèi)蓄積，但可為單核吞噬系統(tǒng)吞噬，對(duì)機(jī)體不造成危害。少數(shù)人輸注HES 后可引起瘙癢,許勇副教授,藥學(xué)院藥理學(xué)教研室

63、,119,3 過敏反應(yīng) 所有的膠體（包括天然膠體白蛋白）均有潛在的引起過敏反應(yīng)的危險(xiǎn) 右旋糖酐的發(fā)生率最高，并且嚴(yán)重。 明膠類的發(fā)生率較其他膠體液要多，尿聯(lián)明膠的過敏反應(yīng)比琥珀明膠少 HES 也有可能引起過敏反應(yīng)，但很少見,許勇副教授,藥學(xué)院藥理學(xué)教研室,120,腎功能 腎功能損害時(shí)用膠體液要謹(jǐn)慎 右旋糖酐分子可能濾過時(shí)阻塞腎小管 明膠類一般對(duì)腎功能影響很小,

64、但也有引起急性腎衰的報(bào)道 第一代的高分子量HES對(duì)腎功能的不良影響曾有報(bào)道，而中分子量低取代級(jí)的HES對(duì)腎功能影響很小,許勇副教授,藥學(xué)院藥理學(xué)教研室,121,小 結(jié),許勇副教授,藥學(xué)院藥理學(xué)教研室,122,Plasma expander,● 優(yōu)點(diǎn): 血管內(nèi)間隙擴(kuò)容劑 等容擴(kuò)容 快速復(fù)蘇 維持膠體滲透壓 組織水腫輕 肺水腫輕,● 缺點(diǎn): 影響

65、凝血功能 電解質(zhì)含量不同 半衰期不同 不良反應(yīng) 價(jià)格貴!,許勇副教授,藥學(xué)院藥理學(xué)教研室,123,常用的 plasma expander有三大類 羥已基淀粉類 (HES)短到長時(shí)間的擴(kuò)容效應(yīng)對(duì)凝血功能有最小到中度的影響用量限制 賀斯33ml/kg/24hr (6%) 萬汶 50ml/kg明膠類 (Gelatins)短時(shí)擴(kuò)容效應(yīng)對(duì)凝血功能影響最小據(jù)稱