F0911在bagle犬血漿中的藥代動(dòng)力學(xué)研究.pdf

1、隨著人類生活水平的提高,肥胖癥已逐漸成為一種常見和多發(fā)病,且病程長。作為一種全身系統(tǒng)性疾病,因其受環(huán)境影響較大,誘發(fā)因素較多,并伴隨多種并發(fā)癥,因此肥胖癥的治療很困難。早期輕微的肥胖,可以通過采用增加運(yùn)動(dòng)和合理調(diào)整飲食等辦法改變生活方式得到改善,但是當(dāng)患者的體重指數(shù)(BMI值)達(dá)到25甚至30以上時(shí),建議就醫(yī)并按醫(yī)囑合理應(yīng)用減肥藥。目前已有的減肥藥品種有限,且副作用較大,就療效與安全性而言大都不令人滿意。例如奧利司他與西布曲明雖然對減肥

2、有一定的療效,但有關(guān)的不良反應(yīng)報(bào)告很多,全世界只有極個(gè)別國家在沒有更好的減肥藥之前暫時(shí)接受使用這兩種藥物。因此開發(fā)療效高、副作用小的減肥藥是有較為廣闊的市場前景的。
　　 F0911是最新開發(fā)研制的減肥藥物,前期研究表明該藥具有一定的減肥效果,為考察其在體內(nèi)的藥物代謝模式,分析體內(nèi)藥物含量,本文建立含量測定方法對該化合物做藥物濃度分析和beagle犬的藥物代動(dòng)力學(xué)研究,全文共由兩部分構(gòu)成。
　　 第一部分
　　

3、目的:建立F0911在beagle犬血漿中HPLC/MS測定方法并進(jìn)行方法驗(yàn)證。方法:內(nèi)標(biāo):地西泮,色譜柱:島津VP-ODS(150×2.0mm,5μm),流動(dòng)相:10mmol/L甲酸銨-甲醇(15:85),流速:0.20mL/min,柱溫:30℃,質(zhì)譜檢測器:ESI選擇性正離子檢測器。結(jié)果:線性范圍是7.50ng/mL～7500.00ng/mL,相關(guān)系數(shù)(R)為0.9998;三個(gè)日內(nèi)精密度低、中、高濃度均在98.30％～119.00%

4、之間,低濃度相對標(biāo)準(zhǔn)偏差(RSD)在7.97%～10.38%之間,中、高濃度RSD在2.10%～4.95%之間;日間精密度均在101.01%～106.19%之間,低、中、高濃度RSD分別為7.49%、3.55%、4.60%;低、中、高濃度相對回收率均在103.38%～106.78%之間,RSD分別為10.38%、4.00%、4.36%;低、中、高濃度提取回收率均在80.50%～93.63%范圍內(nèi),RSD分別依次為8.05%、3.63%、

5、3.33%;低、中、高濃度基質(zhì)回收率均在96.80%～102.74%之間,RSD分別為7.61%、4.82%、5.44%。結(jié)論:本方法靈敏度高、準(zhǔn)確性高、重復(fù)性好,可準(zhǔn)確測定F0911在beagle犬血漿中的含量,并用于F0911在beagle犬血漿中的藥代動(dòng)力學(xué)研究。
　　 第二部分
　　 目的:對F0911進(jìn)行動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和生物樣品分析,考察該藥在動(dòng)物體內(nèi)的生物利用度和其它藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)。方法:以beagle犬為研究對象

6、,采用隨機(jī)分組、交叉試驗(yàn)的方式,通過對兩組動(dòng)物分別灌胃給藥和靜脈注射給藥的方式給予F0911,給藥劑量為10mg/kg,于給藥后相應(yīng)時(shí)間點(diǎn)取血。用建立的HPLC/MS檢測方法測定血藥濃度,研究F0911的藥理學(xué)數(shù)據(jù)。探討F0911對beagle犬的絕對生物利用度及相關(guān)藥物代謝動(dòng)力學(xué)參數(shù)。結(jié)果:F0911在beagle犬中兩輪實(shí)驗(yàn)中,靜脈注射給藥與口服給藥的平均滯留時(shí)間(MRT(0～t))比值均在0.7左右,藥-時(shí)曲線下面積(AUC(0～

7、t)平均值分別為1.89×105ng/ml×min和4.38×105ng/ml×min,消除率(CL)分別為49.08mL/min/kg和22.80mL/min/kg,達(dá)峰時(shí)間(Tmax)分別為120min和2min,達(dá)峰濃度(Cmax)分別為499.06ng/mL和2611.03ng/mL。結(jié)論:F0911的絕對生物利用度為43.13%,動(dòng)物實(shí)驗(yàn)beagle犬口服給藥的順應(yīng)性較好,未見明顯不良反應(yīng),因此該藥可考慮用于口服給藥,易于被肥