腫瘤學(xué)概論

1、腫瘤學(xué)概論,醫(yī)學(xué)事務(wù)部 2014-02-10,腫瘤的概念與分類腫瘤的流行病學(xué)和病因?qū)W腫瘤的診斷，治療和不良反應(yīng)評價腫瘤的療效評價,目錄,腫瘤大體形態(tài),腫瘤微觀形態(tài),正常細(xì)胞形態(tài),什么是腫瘤？,腫瘤的定義,異常增殖的細(xì)胞構(gòu)成的腫塊或病變；機(jī)體在各種致瘤因素作用下，局部組織的細(xì)胞在基因水平上失掉了對其生長的正常調(diào)控，導(dǎo)致細(xì)胞的異常增生而形成的新生物。,tumor,malignant neoplasm,carcinoma,can

2、cer,sarcoma,腫瘤的分類,結(jié)直腸癌：上皮組織起源的惡性腫瘤,腫瘤學(xué)（Oncology）,腫瘤流行病學(xué)幾個概念,全壽命風(fēng)險（lifetime risk）：一生中發(fā)生或死于癌癥的可能性,腫瘤流行病學(xué) 2012年全球發(fā)病率/死亡率,GLOBOCAN 2012：estimated cancer incidence,mortality and prevalance worldwide in 2012,,,,腫瘤流行病學(xué) 2012年中

3、國發(fā)病率/死亡率,GLOBOCAN 2012：estimated cancer incidence,mortality and prevalance worldwide in 2012,,,,,,腫瘤的發(fā)病因素——外源性,腫瘤的發(fā)病因素——內(nèi)源性及其他,內(nèi)分泌功能紊亂神經(jīng)精神因素機(jī)體自身的免疫狀況遺傳因素（視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤，Wilm氏瘤，神經(jīng)母細(xì)胞瘤）年齡因素：兒童（腎母細(xì)胞瘤，肝母細(xì)胞瘤，神經(jīng)母細(xì)胞瘤）

4、 青年（骨肉瘤，纖維肉瘤，橫紋肌肉瘤） 成人（癌）性別因素：女性（乳腺癌，膽管癌） 男性（前列腺癌）飲食及營養(yǎng)因素,腫瘤的三級預(yù)防,腫瘤的三級預(yù)防——一級預(yù)防,可預(yù)防癌癥,飲酒,水果蔬菜攝入少,不安全性行為,運(yùn)動量少,在衛(wèi)生保健機(jī)構(gòu)內(nèi)的注射污染,體重過高或肥胖,空氣污染,室內(nèi)煙霧,腫瘤的三級預(yù)防——二級預(yù)防（診斷方式）,病史，體格檢查血液化驗(yàn)

5、血液學(xué)、生化腫瘤標(biāo)記物影像學(xué)B超X光片，乳腺鉬靶照相CTMRI,核醫(yī)學(xué)骨掃描正電子發(fā)射掃描（PET）細(xì)胞學(xué)(cytology)體液涂片穿刺標(biāo)本病理學(xué)（金標(biāo)準(zhǔn)）活檢標(biāo)本(biopsy specimens)手術(shù)標(biāo)本(gross specimens),腫瘤診斷之標(biāo)志物檢測,腫瘤組織產(chǎn)生的可以反映腫瘤自身存在的化學(xué)物質(zhì),腫瘤標(biāo)志物,1. 特異性強(qiáng)：只由腫瘤組織產(chǎn)生2. 敏感性好：可用于腫瘤的早期診斷和篩選,

6、標(biāo)志物特點(diǎn),臨床上常用的腫瘤標(biāo)志物：甲胎蛋白(AFP) 肝癌診斷和預(yù)后的重要標(biāo)志癌胚抗原(CEA) 大腸癌、肺癌、胰腺癌、胃癌、乳腺癌等可升高CA153 和粘蛋白樣癌相關(guān)抗原 用于乳腺癌和卵巢癌等診斷、病情追蹤。CA125 卵巢癌其他 酸性鐵蛋白、PSA、AKP、ALP等。,CA19-9糖蛋白消化道腫瘤,腫瘤診斷之病理技術(shù),石蠟包埋、HE 染色冰凍切片免疫組化（IHC) ：EGFR，Ki67，p5

7、3原位雜交（ISH） ：EBVmRNA流式細(xì)胞儀（FCM）：細(xì)胞周期（GF），多倍體共聚焦顯微鏡：細(xì)胞定位，活細(xì)胞的長時間觀察生物芯片：基因芯片，蛋白質(zhì)芯片，組織芯片,國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,23,結(jié)腸癌,腫瘤分期,目的：確定腫瘤負(fù)荷及其位置，以確定治療方案，有助于判斷預(yù)后類型：臨床分期：基于體檢、影像學(xué)資料和組織活檢等進(jìn)行的診斷分期 （此時尚未進(jìn)行治療）病理分期：基于手術(shù)后標(biāo)本病理

8、檢測結(jié)果進(jìn)行的分期原則：無論治療效果如何均以診斷時分期為準(zhǔn)，可以在診斷中添加信息,腫瘤分期——TNM分期,T：原發(fā)腫瘤TX ： 原發(fā)腫瘤的情況無法評估 T0 ： 有惡變跡象，但無初期瘤變損傷 Tis ： 原位癌(Tis N0 M0 ) T1-4 ：腫瘤大小和侵犯范圍逐步擴(kuò)大,N：淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移 NX： 局部淋巴結(jié)情況無法評估 N0： 局部淋巴結(jié)未受累 N1-4：局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移程度逐漸加重

9、M：轉(zhuǎn)移 M0：無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移M1：有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移,腫瘤分期——Ⅰ/Ⅱ/Ⅲ/Ⅳ期,Ⅰ/Ⅱ/Ⅲ/Ⅳ期——是不同T/N/M的組合,Colorectal cancer published online Lancet Nov. 2013,惡性腫瘤的治療,惡性腫瘤治療的幾個概念,治療后沒有臨床可探查到的腫瘤，預(yù)期壽命與相同年齡組的健康人群相似，但他們?nèi)杂锌赡茏罱K死于腫瘤,治愈,每周藥物按體表面積每平米的劑量，而不計(jì)較給藥途徑,劑量密度（dos

10、e intensity, DI）,愛必妥按體表面積給藥，貝伐單抗按體重給藥,惡性腫瘤治療的幾個概念,根治性治療(curetive therapy)對于局限期病變采用手術(shù)或放療等清除全部病灶姑息性治療(palliative therapy)對于終末期病例采用支持治療緩解癥狀，改善生活質(zhì)量,輔助治療(adjuvant therapy）在根治性手術(shù)或放療之后，采用區(qū)域性放療或全身治療清除可能存在的潛伏病灶，降低復(fù)發(fā)率新輔助治療(n

11、eoadjuvant therapy)對于局部病灶較大而沒有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的病例采用區(qū)域放療或全身治療使病灶縮小，使之能夠接受根治性治療,一線治療(1st line therapy)復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移的晚期病例接受的初次治療二線治療(2nd line therapy)一線治療失敗或獲得緩解后復(fù)發(fā)時再次接受的治療,惡性腫瘤治療的幾個概念,總生存時間 Overall survival (OS)從隨機(jī)分組或第一次治療至死亡或最后一次隨訪的時間

12、是抗腫瘤藥物最可靠的療效評價指標(biāo)無疾病生存時間Disease-free survival (DFS)從隨機(jī)分組或第一次治療至疾病復(fù)發(fā)或發(fā)現(xiàn)腫瘤病灶的時間常用于治療開始時無任何腫瘤證據(jù)的患者，常用作輔助治療的主要療效評價指標(biāo)無進(jìn)展生存時間Progression-free survival (PFS)從隨機(jī)分組或第一次治療至腫瘤進(jìn)展或死亡時間廣義的PFS包括DFS和time-to-progression (TTP)的含義在緩解

13、率較低或較難檢測生存期的臨床試驗(yàn)中常用作主要觀察指標(biāo)至治療失敗時間Time-to-treatment failure (TTF)從隨機(jī)化開始至任何原因中止治療的時間（疾病進(jìn)展、死亡、不良事件退出、拒絕治療或使用新治療）綜合了有效性與毒性評價,惡性腫瘤治療的幾個概念,總體反應(yīng)率Overall Response Rate(ORR)CR+PR疾病控制率Disease Control Rate (DCF)CR+PR+SD,行為狀態(tài)評

14、分（performance status, PS）,定義：PS是對腫瘤患者健康狀況進(jìn)行的量化評估，為開展治療提供依據(jù)分類：,外科治療,,外科治療原則及作用,明確診斷及病理分期制定合理的治療方案早期癌瘤：早期根治術(shù)局部晚期癌瘤：新輔助治療，再手術(shù)有癌殘留或多個淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移：術(shù)后輔助治療選擇合理的術(shù)式根據(jù)病理及生物學(xué)特性選擇術(shù)式根據(jù)患者年齡及全身情況選擇術(shù)式兩個最大原則：最大限度的切除腫瘤，最大限度保護(hù)正常組織避免醫(yī)源性

15、腫瘤播散,外科治療的危險與局限,危險并發(fā)癥： 感染、出血、死亡創(chuàng)傷： 乳房切除術(shù)、面部手術(shù)功能喪失： 生殖功能、排便功能局限腫塊難以接近腫塊侵犯了重要臟器病人因年齡或伴發(fā)疾病等而身體衰竭,治愈性手術(shù)指手術(shù)范圍包括腫瘤全部及其在器官或組織的大部分或全部切除，必要時還要將該部位周圍的淋巴結(jié)整塊切除姑息性手術(shù)對于晚期腫瘤，由于切除原發(fā)灶或轉(zhuǎn)移灶達(dá)不到根治，而做一些簡單的手術(shù)，旨在防止和解除可能發(fā)生的癥狀，以提

16、高生存質(zhì)量,放射治療,,放射治療的作用原理,放射線進(jìn)入人體能產(chǎn)生次級電子，引起電離效應(yīng),,,,,直接作用：作用于DNA分子鏈,間接作用：放線電離水分子產(chǎn)生的自由基作用于DNA鏈,,,DNA分子鏈斷裂，細(xì)胞失去分裂增值能力,放射治療的治療方式,遠(yuǎn)距離照射： 又稱外照射，是指照射源位于體外一定距離，集中照射機(jī)體某一部位，放射線必須經(jīng)過皮膚和正常組織才能到達(dá)腫瘤部位。分割法、多野照射：選擇不同能量的放射線，采用分割法、多野照射技術(shù)以獲

17、得高的均勻的腫瘤照射劑量。,腫瘤劑量要求準(zhǔn)確，找攝影應(yīng)對準(zhǔn)所定的靶區(qū)治療區(qū)域內(nèi)，劑量要分布均勻盡量提高治療區(qū)域內(nèi)劑量，降低正常組織劑量保護(hù)腫瘤周圍重要器官免受照射，至少不能使他們接受超過其允許耐受劑量范圍,放療劑量四原則,臨床腫瘤學(xué)第二版 萬德森主編,放射治療的不良反應(yīng),急性不良反應(yīng)消化道反應(yīng)，乏力骨髓抑制上皮組織損傷 （皮膚黏膜，消化道）水腫生殖功能障礙,慢性不良反應(yīng)組織纖維化 （皮膚，肺臟，心包）

18、脫發(fā)外分泌腺損傷骨骼生長抑制第二原發(fā)腫瘤全血減低白內(nèi)障,內(nèi)科治療,,化學(xué)治療的目的與應(yīng)用,應(yīng)用作為主要治療，單用或聯(lián)合用藥作為手術(shù)/放療等主要治療的輔助治療或新輔助治療,目的,細(xì)胞增殖周期時相及其事件,臨床腫瘤學(xué) 第二版,,,化療藥物的分類,化療藥物的作用機(jī)制,周期非特異性藥物(CCNSA),作用于細(xì)胞周期中的任何時相，對整個增殖周期中的細(xì)胞均有殺滅作用。作用強(qiáng)而快，濃度依賴性如：烷化劑，抗生素，鉑類,周期特異性

19、藥物(CCSA),主要作用于特異的細(xì)胞周期，殺滅該時相的腫瘤細(xì)胞作用弱而慢，時間依賴性如：植物藥，抗代謝藥(5-Fu和MTX),5-氟尿嘧啶（5Fu）,屬于抗代謝藥用藥途徑有口服，靜脈推注，持續(xù)輸注等400 mg/m2 靜推，2400 mg/m2 持續(xù)靜脈滴注46小時主要不良反應(yīng)：惡心，嘔吐，口腔炎，腹瀉，中性粒細(xì)胞減少希羅達(dá)/卡培他濱是一種新型的氟尿嘧啶類口服抗癌藥，目前推薦單藥劑量1250mg/m2,每日2次，治療2周，

20、休息1周后重復(fù)；其主要不良反應(yīng)是III度手足綜合征和III/IV 度高膽紅素血癥,甲酰四氫葉酸（LV）,LV是核酸合成的重要輔酶，是5FU的生化調(diào)節(jié)劑，與后者連用可以促進(jìn)其活性代謝產(chǎn)物5-氟尿嘧啶脫氧核苷酸與胸苷酸合成酶穩(wěn)定性，從而提高5-Fu的療效目前常用的是亞葉酸鈣（CF） 400 mg/m2 iv gtt,伊立替康（CPT-11）,拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑，是喜樹堿的半合成衍生物，細(xì)胞周期S期特異性藥物僅用于成人。 推薦劑量:在單藥

21、治療中（對既往接受過治療的患者），本品的推薦劑量為350mg/m2 ，靜脈滴注30-90分鐘，每3周用一次。在聯(lián)合治療中（對既往未接受過治療的患者），通過以下方案對與5-氟尿嘧啶（5-FU）和亞葉酸（FA）聯(lián)合應(yīng)用的安全性和有效性進(jìn)行了評價： 本品加5-氟尿嘧啶（5-FU）/亞葉酸（FA）的2周治療方案 本品的治療推薦劑量是180mg/m2 ，每2周給藥一次，持續(xù)靜脈滴注30到90分鐘，隨后滴注亞葉酸和5-氟尿嘧啶。主要不良反應(yīng)：胃腸

22、道病癥 遲發(fā)性腹瀉,鉑類抗腫瘤藥物,第一代：順鉑（Cisplatin DDP）第二代：卡鉑（Carboplatin CBP）第三代：草酸鉑（Oxaliplatin L-OHP）目前推薦劑量：130-135mg/m2靜點(diǎn)2-6h，每3周重復(fù)或85mg/m2，每2周重復(fù)單用或同5-Fu聯(lián)合應(yīng)用劑量限制性毒性：神經(jīng)系統(tǒng)毒性，其他不良反應(yīng)如骨髓抑制，腹瀉和黏膜炎等,腫瘤細(xì)胞與化療藥物劑量關(guān)系——指數(shù)殺傷,每個化療周期殺傷相同比例的腫瘤

23、細(xì)胞，而不是相同數(shù)量的細(xì)胞如圖，每個周期殺傷3log的細(xì)胞，化療間期有1log的細(xì)胞再增殖獲得完全緩解（108以下）仍應(yīng)繼續(xù)化療誘導(dǎo)緩解期，鞏固強(qiáng)化期,聯(lián)合化療方案的選擇,構(gòu)成聯(lián)合化療方案放入各藥，應(yīng)該是單獨(dú)使用時證明對各種癌癥有效者應(yīng)盡量選擇幾種作用機(jī)制、作用時相不同的藥物組合應(yīng)盡量選擇毒性類型不同的藥物聯(lián)合，以免重復(fù)毒效相加，使患者難以接受最重要的是，所設(shè)計(jì)的臨床方案應(yīng)經(jīng)過嚴(yán)密的臨床試驗(yàn)證明其使用價值,聯(lián)合化

24、療的應(yīng)用基礎(chǔ),生長快的腫瘤：處于增殖期的細(xì)胞較多先用周期特異性藥物大量殺滅處于增殖周期的細(xì)胞，隨后用周期非特異性藥物殺滅殘存的腫瘤細(xì)胞如：絨癌，白血病,聯(lián)合化療的應(yīng)用基礎(chǔ),生長慢的腫瘤：處于增殖期的細(xì)胞較少，G0期細(xì)胞較多 先用大劑量周期非特異性藥物殺滅增殖期及 部分G0期細(xì)胞，驅(qū)動G0期細(xì)胞進(jìn)入增殖周 期，再用周期特異性藥物殺滅如：多種實(shí)體瘤（如F

25、OLFOX4，CHOP方案）,聯(lián)合化療方案的選擇,Kopetz et al, JCO 2009,常見腫瘤化療方案,乳腺癌：CAF（CTX,ADM,5-FU), TA（ADM，PTX）結(jié)直腸癌：FOLFOX, FOLFIRI非小細(xì)胞肺癌：PC（PTX,CBP), GC (Gem, DDP)頭頸癌：PF（DDP,5-FU),DCF(DOC,DDP,5-FU）,ADM 阿霉素，PTX紫杉醇（泰素） CBP卡鉑 ，DDP順鉑，長春新

26、堿(Vincristine, VCR)和泰索帝(Docetaxel, DOC)；Gem吉西他濱,,FOLFOX：共有FOLFOX1-FOLFOX77個，常用的FLOFOX4，F(xiàn)OLFOX6，F(xiàn)OLFOX7組成：L-OHP+LV+5-FuFOLFIRI：CPT-11+LV+5Fu,聯(lián)合化療方案的選擇—— mCRC的治療,Combination CT + Biologicals,BSC (1980s)5-FU/FA (1990

27、s)FOLFOX, FOLFIRI,,,,,,,,0,6,12,,18,,24,,30,,,Survival (months),,化療常見不良反應(yīng),按照發(fā)生時間分類即刻反應(yīng)：過敏性休克、心律失常、注射部位疼痛等早期反應(yīng)：惡心、嘔吐、發(fā)熱、過敏反應(yīng)、出血性膀胱炎等近期反應(yīng)：骨髓抑制、口腔炎、黏膜炎、腹瀉、脫發(fā)、周圍神經(jīng)病變、麻痹性腸梗阻等遠(yuǎn)期反應(yīng)：皮膚色素沉著、心/肺毒性、內(nèi)分泌改變、不育癥、免疫抑制、肝纖維化、第二原發(fā)腫瘤等

28、按照毒性反應(yīng)的特性分類普遍存在的毒性反應(yīng)：惡心、嘔吐、粘膜炎、骨髓抑制、脫發(fā)等特殊的毒性反應(yīng)CTX和IFO：出血性膀胱炎蒽環(huán)類：劑量累積的心臟毒性BLM：肺纖維化L-ASP和紫杉類：過敏反應(yīng),異環(huán)磷酰胺IFO；BLM博來霉素；L-ASP左旋門冬酰胺酶,常見不良反應(yīng)事件評價標(biāo)準(zhǔn) 4.0 版(CTCAE),等級是指不良事件的嚴(yán)重程度CTCAE 根據(jù)下面的一般準(zhǔn)則對每個不良事件的嚴(yán)重程度（1 級至5 級）作了特定的臨床描述：

29、1 級：輕度；無癥狀或輕微；僅為臨床或診斷所見；無需治療。2 級：中度；需要較小、局部或非侵入性治療；與年齡相當(dāng)?shù)墓ぞ咝匀粘Ｉ罨顒邮芟蕖? 級：嚴(yán)重或者醫(yī)學(xué)上有重要意義但不會立即危及生命；導(dǎo)致住院或者延長住院時間；致殘；個人日常生活活動受限。4 級：危及生命；需要緊急治療。5 級：與AE 相關(guān)的死亡。,常見不良反應(yīng)概念,不良事件（adverse event, AE）：是指患者用藥期間或用藥之后出現(xiàn)的任何不良的或不希望出現(xiàn)的

30、醫(yī)學(xué)事件同義詞：副作用，急性反應(yīng)/近期反應(yīng)，毒性可以僅僅是主觀感受，也可以無癥狀，而僅通過化驗(yàn)檢查發(fā)現(xiàn)可以是伴隨發(fā)生的暫時疾病AE可以與所用藥物無關(guān)藥物不良反應(yīng)（adverse drug reaction, ADR）是指患者用藥期間或用藥后出現(xiàn)的與治療作用無關(guān)的、通常不利于治療的作用病人所發(fā)生的反應(yīng)與所用藥物之間可能存在因果關(guān)系在所用藥物和AE之間可能存在因果關(guān)系時，AE=ADR,常見不良反應(yīng)概念,嚴(yán)重不良事件（se

31、rious adverse event，SAE）：患者用藥期間或用藥之后出現(xiàn)的需住院治療、延長住院時間、傷殘、影響工作能力、危及生命或死亡、導(dǎo)致先天畸形等事件致死性不良事件 (Fatal adverse event, FAE)： - 患者用藥期間或用藥之后出現(xiàn)的死亡事件,靶向治療,,靶向治療,定義：是一種通過干擾某些在腫瘤發(fā)生、發(fā)展過程中具有重要作用的特殊生物分子的作用從而阻斷腫瘤細(xì)胞的生長、擴(kuò)散的抗腫瘤治

32、療方式與化療等治療不同，靶向治療不是簡單地干擾快速分裂的細(xì)胞的功能,腫瘤發(fā)生發(fā)展過程中的10大分子生物學(xué)事件,靶向藥物,療效評價,,WHO（1979）可測量與可評價病變雙徑測量PR：雙徑乘積降低50%PD：雙徑乘積增加25%均需4周后確認(rèn),RECIST（1.1）可測量與可評價病變單徑測量CR：所有靶病灶消失，全部病理淋巴結(jié)必須減少至<10mm.PR：直徑之和縮小30％PD：直徑之和增加20％（以最小直徑之和

33、為標(biāo)準(zhǔn)），且必須滿足直徑之和增加至少5mm.或出現(xiàn)一個或多個病灶均需4周后確認(rèn)新添加“癥狀惡化” (symptomatic deterioration),RECIST：response evaluation criteria in solid tumors,Eisenhauer EA, European J Cancer 2 0 0 9 , 4 5 ,2 2 8 – 4 7,療效指標(biāo),療效指標(biāo)——WHO：兩垂直最長經(jīng)線

34、面積之和,3x4 cm = 12 cm²4x4 cm = 16 cm²3x2 cm = 6 cm²34 cm²,3x3 cm = 9 cm²2x2 cm = 4 cm²1x1 cm = 1 cm² 14 cm²,肝轉(zhuǎn)移灶: 2 x 2 和 1x1 cm,治療前,治療后,療效指標(biāo)——RECIST：最長經(jīng)線之和,肝