附加功能的輔料 成功解決配方難題

1、具有附加功能的輔料具有附加功能的輔料:成功解決成功解決配方難題難題Ph.D.AshishA.Joshi(羅蓋特美國(guó)醫(yī)藥部項(xiàng)目經(jīng)理)Ph.D.XavierDuriez(羅蓋特法國(guó)醫(yī)藥部業(yè)務(wù)經(jīng)理)片劑和膠囊劑由于具有精確的劑量性能、良好的病人依從性、易大規(guī)模生產(chǎn)和包裝，一直是常用的給藥劑型。近年來，這些口服固體制劑的生產(chǎn)工藝有明顯進(jìn)步，其中之一是片劑生產(chǎn)由濕法制粒壓片發(fā)展到直接壓片使各種有特殊功能輔料的開發(fā)受到同樣的重視，這些輔料的使用可使

2、制劑達(dá)到所期望的最終效果。固體口服制劑生產(chǎn)中使用的大多數(shù)輔料已有二、三十年歷史，并且其中許多至今仍用于大規(guī)模片劑和膠囊劑的生產(chǎn)。說服配方設(shè)計(jì)者在他們的配方中加入新的輔料主要有二方面問題:一是使用的新輔料應(yīng)得到管理結(jié)構(gòu)的批準(zhǔn)二是要打破傳統(tǒng)配方的研發(fā)慣例。盡管有這些問題，目前已有許多“具有附加功能的輔料”（AFEs—addedfunctionalityexcipients）被推出，并已成功地應(yīng)用于制藥工業(yè)。這些AFEs改進(jìn)了物理、機(jī)械和（或

3、）化學(xué)性質(zhì)，有助于解決配方流動(dòng)性、壓縮性、吸濕性、可口性、溶出、崩解、粘著和揚(yáng)塵等問題（1）。傳統(tǒng)片劑對(duì)小兒、老年人和有吞咽困難的不能配合的病人存在明顯不足同樣，在無水、持續(xù)咳嗽或嘔吐反射情況下吞咽常規(guī)片也是難以完成的事情。最近，由于出現(xiàn)了被稱為口腔崩解片（ODTs—allydisintegratingtablets）的新的給藥體系，使這些問題得到了解決?？诒榔脖环Q為速崩片、速溶片、口溶片或“口腔分散片”（2）。將口崩片置于舌上，它們

4、迅速吸收唾液，在10～45秒內(nèi)分散或溶于其中，分散后的組份無需用水即可容易吞咽。傳統(tǒng)片劑中使用的大多數(shù)輔料都不能滿足口崩片的要求，需要用專門的輔料和技術(shù)來減輕藥物難以入口的味道和改進(jìn)其口感。用于口崩片的理想輔料應(yīng)具有下列性質(zhì)：1在口中幾秒內(nèi)分散或溶解，無殘留物。2能遮蓋令人不快的味道，并提供愉悅的口感。3可負(fù)載足量的藥物，不受濕度和溫度變化的影響。4具有更好的直接壓縮性，可使生產(chǎn)的片劑足夠堅(jiān)固以耐受生產(chǎn)、包裝和運(yùn)輸?shù)冗^程，并在舌上快速分

5、散?？诒榔a(chǎn)的技術(shù)范圍相當(dāng)廣泛，例如凍干、直接壓片、制粒、噴霧干燥、模制、棉花糖工藝等（1）。所有技術(shù)中片劑快速分散的性能都是通過功能性輔料快速吸收水分并使其迅速到達(dá)片芯的能力來實(shí)現(xiàn)的片劑在舌上進(jìn)一步的崩解則通過使用超級(jí)崩解劑如交聯(lián)聚維酮(Crospovidone)、羧甲基淀粉鈉(SSG)或交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(Croscarmellose)來實(shí)現(xiàn)。雖然交聯(lián)聚維酮常用于口崩片處方中，但值得注意的是羧甲基淀粉鈉在某些口崩片技術(shù)平臺(tái)下更具優(yōu)

6、勢(shì)，尤其是在濕法造粒壓片或制劑體積較小時(shí)。在濕法造粒時(shí)將羧甲基淀粉鈉加入顆粒內(nèi)部的優(yōu)勢(shì)之一，是其濕潤(rùn)時(shí)起黏合劑的作用，而在顆粒干燥后又能起超級(jí)崩具有附加功能的甘露醇在口崩片中的應(yīng)用具有附加功能的甘露醇在口崩片中的應(yīng)用口崩片配方的設(shè)計(jì)者都傾向于選用可直接壓片的甘露醇，這使制得的片劑足夠堅(jiān)固，可耐受加工和運(yùn)輸過程。通過噴霧干燥或造粒形成的甘露醇具備特殊結(jié)構(gòu)可滿足直接壓片的要求。這些輔料由特定工藝加工而成，具有多孔滲水和易碎的外部結(jié)構(gòu)（圖3）

7、。壓縮時(shí)，這些結(jié)構(gòu)容易破碎成細(xì)小顆粒，并填充于大孔顆粒的空隙間這種粗結(jié)構(gòu)的輔料也提供了良好的口感，適用于在低壓力下經(jīng)直接壓片制備硬度較高的口崩片。目前上市的大多數(shù)口崩片的主要缺點(diǎn)之一是為了運(yùn)輸和操作時(shí)免于受到損壞而要求使用特殊而昂貴的包裝，而且使用者需要按照說明從特殊的氣泡眼包裝中取出這些易碎的藥片。例如，建議使用者輕柔地剝?nèi)馀菅郯b上的鋁箔，而不是推擠藥片將其取出。有時(shí)為確保藥片即使暴露于不利的濕度和溫度條件下仍保留其快速分散性，將

8、氣泡眼包裝密封于具保護(hù)性的塑料袋中。由于這些藥片的高度易碎性，不能將它們包裝于普通瓶中。要解決這些問題，除了用甘露醇粉外，還可使用壓片粘合劑，如纖維素的衍生物另一種辦法是研發(fā)或優(yōu)化復(fù)合甘露醇，使其與直接壓片的甘露醇有類似的流動(dòng)性和壓縮性，這樣成品就具有低脆碎性，可免除特殊包裝的需要。將甘露醇與少量山梨醇一起加工生產(chǎn)就是制造這種輔料的方式之一。由特殊生產(chǎn)條件得到的聯(lián)鎖狀結(jié)晶性山梨醇產(chǎn)生強(qiáng)連結(jié)性，可在低壓力下生產(chǎn)出更堅(jiān)固的片劑，而甘露醇可提

9、供一個(gè)成功的口崩片配方所需的分散性和口感。打片壓力曲線圖（圖4）描述了由不同平均粒徑的粗結(jié)構(gòu)甘露醇和復(fù)合輔料生產(chǎn)的片劑的硬度。脆碎度?壓力曲線（圖5）顯示，這些片劑即使在低壓力下，也表現(xiàn)出明顯的低脆碎性。除了對(duì)片劑硬度的貢獻(xiàn)，山梨醇也使甜味增加并有助于甘露醇獨(dú)特結(jié)構(gòu)的形成，使口崩片配方的口感得到改善。為得到具有附加功能的甘露醇而加入的山梨醇含量很低，不影響其符合USP或NF藥典標(biāo)準(zhǔn)，因此這種復(fù)合甘露醇的另一優(yōu)點(diǎn)就是遵從法規(guī)要求。造粒甘露