鹽酸咪唑苯脲復(fù)乳的研制及其在山羊體內(nèi)的藥動學研究.pdf

1、本研究以鹽酸咪唑苯脲為主要原料，旨在制備W/O/W型鹽酸咪唑苯脲復(fù)乳，并對該制劑進行質(zhì)量評價及藥代動力學研究。
　　 選用非離子表面活性劑Tween-80、Span-80、Lecithin、Poloxamer-188、EL-40及單甘脂等乳化劑，白油、橄欖油、大豆油等油相，明膠、羧甲基纖維素鈉、海藻酸鈉等輔料，經(jīng)單因素及正交試驗方法篩選，確定鹽酸咪唑苯脲復(fù)乳處方;用顯微鏡、粒度測定儀和粘度計檢測鹽酸咪唑苯脲復(fù)乳的形態(tài)、生成率、粒

2、徑及其分布和粘度;通過離心加速試驗和長期留樣觀察試驗考察鹽酸咪唑苯脲復(fù)乳的穩(wěn)定性;采用高效液相色譜法測定鹽酸咪唑苯脲復(fù)乳的藥物含量和體外釋放度，以對其進行質(zhì)量評價;確定Tween-80、Span-80、Lecithin、Poloxamer-188等為乳化劑，白油為油相，明膠為穩(wěn)定劑，內(nèi)外水相中乳化劑濃度分別為10％和7％，油水比例為7∶3，外水相與初乳比例為5∶5，蜂膠和穩(wěn)定劑用量分別為5％和10％時，復(fù)乳最穩(wěn)定，外觀呈乳白色;油鏡下鹽

3、酸咪唑苯脲復(fù)乳液滴呈球形，每個乳滴內(nèi)包有數(shù)量不等的小乳滴;經(jīng)粒度測定儀測定，其粒徑范圍為1-15μm，分布均勻且粘度較小;鹽酸咪唑苯脲復(fù)乳注射液經(jīng)離心加速和留樣觀察后仍為均勻乳白色液體，無絮狀沉淀析出;4℃和室溫放置6個月乳液未見分層，在60℃放置3個月后出現(xiàn)輕微分層;藥物含量和pH值無明顯變化;體外緩釋效果明顯，粘度、粒徑都有增大的趨勢，但仍在質(zhì)量標準規(guī)定范圍內(nèi)。
　　 在藥物代謝動力學試驗中，選取12只健康山羊，隨機分為兩組

4、，分別肌肉注射鹽酸咪唑苯脲粉針劑和鹽酸咪唑苯脲復(fù)乳注射液，給藥劑量均為1 mg/kg.b.w.。血漿樣品采用弱陽離子交換柱提取、凈化和濃縮，用反相高效液相色譜法測定其血藥濃度，色譜條件:HP Extend C18反相色譜柱（4.6 mm×150 mm，5μm）;0.1％三氟醋酸水溶液-乙腈(90∶10，V/V)混合液;紫外檢測波長:240 nm;流速:1.0 mL/min;柱溫:30℃;進樣量:20μL。試驗所得藥一時數(shù)據(jù)采用3p97藥

5、代動力學軟件分析處理。山羊肌肉注射鹽酸咪唑苯脲粉針劑和復(fù)乳注射液的藥一時數(shù)據(jù)均符合一級吸收一室模型，主要藥代動力學參數(shù)分別為t1/2ka0.400±0.012 h和4.089±0.082 h;t1/2β3.883±0.415 h和219.572±4.340 h;Tmax1.462±0.236h和23.946±2.153 h;Cmax0.680±0.014μg/mL和0.587±0.091μg/mL; AUC4.434±0.561(μg/

6、mL)*h和231.997±5.284(μg/mL)*h; CL/F(s)0.226±0.021 mg/kg/h/(μg/mL)和0.004±0.0001 mg/kg/h/(μg/mL);與肌注IMD粉針劑相比，肌注IMD復(fù)乳注射液后，Tmax延遲22.484 h，Cmax降低0.093μg/mL，t1/2β延緩215.689 h，AUC增加了227.563(μg/mL)* h。
　　 綜上所述，本文研制的IMD復(fù)乳注射液，穩(wěn)定