抗抑郁癥藥物度洛西汀新合成方法研究.pdf

1、度洛西汀(Duloxetine)，是一種安全可靠的新型抗抑郁癥藥物，文獻報道的合成方法較多，但大多收率不高(6.8-16％)，其主要原因是關(guān)鍵中間體——γ-胺基醇——的合成大多采用拆分的方法(yield<35％)得到。文獻報道應用不對稱還原的方法合成γ-胺基醇的研究，收率較高，但其催化劑的合成困難、原料難以制備、催化劑的用量較大是這類方法存在的問題。本論文研究的主要目的是對γ-胺基醇的合成方法進行了探索實驗，以期能夠找到一種操作相對簡單

2、，且較為廉價的手性催化劑來實現(xiàn)r．胺基醇的合成，進而，為度洛西汀的合成提供一條更為合理的合成方法。 本論文選用已經(jīng)商品化的Noyori’s催化劑[(S,S)-Ts-DPEN-Ru]，在極為溫和的反應體系(HCOOH/Et<,3>N)中，用β-胺基酮作原料，通過不對稱催化氫轉(zhuǎn)移還原反應實現(xiàn)了γ-胺基醇的高效合成。試驗中我們用3-(N-甲基-N-乙酰基)胺基-1-(2-噻吩基)丙酮作為還原底物，對反應溫度、反應溶劑等反應條件進行了考

3、察研究，得到考察范圍內(nèi)的最佳條件：反應溫度40℃，S/C(mol)=500：1，5％DMF為反應溶劑、甲酸/三乙胺=1.2：1、甲酸/胺基酮=1.2：1。同時，我們對胺基保護基團的電子效應及空間立體效應進行了研究，并從度洛西汀全合成的可行性考慮，本論文選用乙氧羰基作保護基，在上述所得最佳條件下3-(N-甲基-N-乙氧羰基)胺基-1-(2-噻吩基)丙醇的還原產(chǎn)率93％，光學選擇性97.3％。 在關(guān)鍵中間體γ-胺基醇的合成得以實現(xiàn)的

4、基礎(chǔ)上，本論文對度洛西汀進行了全合成研究。我們以噻吩為原料，與乙酸酐經(jīng)freidel-crafts?；磻苽?-乙酰噻吩，再與多聚甲醛、甲基芐基胺鹽酸鹽經(jīng)Mannich縮和反應合成β-胺基酮，與氯甲酸乙酯反應脫除卞基，同時得到保護的胺基酮，經(jīng)不對稱催化氫轉(zhuǎn)移還原合成手性的胺基醇，脫保護，與1-氟萘成醚共6步反應合成度洛西汀，總收率：52％，光學選擇性91.7％。合成中中間體及度洛西汀經(jīng)<'1>H-NMR結(jié)構(gòu)鑒定正確。該合成路線遠高于