抗抑郁精神病藥氟西汀及類(lèi)似藥物的不對(duì)稱(chēng)催化合成研究.pdf

1、鹽酸氟西汀(Fluoxetine Hydrochloride，也稱(chēng)氟西汀，商品名為“百優(yōu)解”)，是由Lilly公司開(kāi)發(fā)的一種選擇性血清再吸收抑制劑(SSRI)，可選擇性地作用于神經(jīng)遞質(zhì)受體。該藥可用于治療焦慮癥，也可用于治療包括非典型抑郁癥在內(nèi)的多種抑郁癥。僅2010年，鹽酸氟西汀非專(zhuān)利銷(xiāo)售額就達(dá)到4億美金，現(xiàn)在鹽酸氟西汀已成為市場(chǎng)上最暢銷(xiāo)的抗抑郁藥之一。
　　鹽酸氟西汀共有兩種對(duì)映異構(gòu)體，分別為(R)-鹽酸氟西汀和(S)-鹽酸氟

2、西汀。研究發(fā)現(xiàn)，這兩種對(duì)映異構(gòu)體具有不同的藥理活性和臨床治療特性：其中(R)-鹽酸氟西汀用于治療抑郁癥，半衰期較短，藥物轉(zhuǎn)化快，副作用??；(S)-鹽酸氟西汀用于預(yù)防偏頭痛，半衰期較長(zhǎng)，藥物轉(zhuǎn)化慢，副作用大。目前市場(chǎng)上使用的(R)-鹽酸氟西汀多是通過(guò)手性拆分的方法來(lái)獲得，需要使用大量的手性試劑且整個(gè)過(guò)程費(fèi)時(shí)費(fèi)功。
　　與手性拆分相比，不對(duì)稱(chēng)催化合成在原子經(jīng)濟(jì)性方面有很大的優(yōu)勢(shì)。因此，通過(guò)對(duì)潛手性β-氨基酮的不對(duì)稱(chēng)氫化以獲得光學(xué)純關(guān)鍵

3、中間體γ-氨基醇是制備鹽酸氟西汀最有效的合成方法。本文即討論以本課題組自主研發(fā)的C2-對(duì)稱(chēng)面手性P,N-配體RuPHOX參與的釕催化氨基酮的不對(duì)稱(chēng)催化氫化研究。
　　首先，本文以3-芐基甲氨基-1-苯丙酮為底物進(jìn)行鹽酸氟西汀關(guān)鍵中間體的不對(duì)稱(chēng)催化氫化研究。通過(guò)對(duì)堿、溶劑等條件的篩選，發(fā)現(xiàn) RuPHOX類(lèi)配體在該反應(yīng)中具有極高的反應(yīng)活性和不對(duì)稱(chēng)誘導(dǎo)效果。進(jìn)而在對(duì)一系列氨基酮底物的催化氫化反應(yīng)中，都達(dá)到了定量的轉(zhuǎn)化率和極好的對(duì)映選擇性