抗多藥耐藥活性天然產(chǎn)物Hapalosin的不對稱全合成、結(jié)構(gòu)修飾和類似物庫的構(gòu)建以及Melleumin A、B的不對稱全合成研究.pdf_第1頁
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文檔簡介

1、環(huán)肽類化合物是一類結(jié)構(gòu)復雜多樣的天然產(chǎn)物。自然界中存在大量的環(huán)肽類化合物,表現(xiàn)出多種生物活性,如殺蟲、抗菌、抗腫瘤、抗病毒、和免疫抑制等。環(huán)肽類化合物作為富有實用前景的先導化合物在藥物發(fā)現(xiàn)中受到越來越多的關(guān)注,新的活性天然產(chǎn)物也不斷被發(fā)現(xiàn)。同時,環(huán)肽類天然產(chǎn)物的全合成也成為不對稱合成的新熱點。Hapalosin(1a)是1994年從藍藻中分離提取的一類新型結(jié)構(gòu)的環(huán)肽化合物,因其對腫瘤細胞的多藥耐藥性細胞系有很強的抑制作用,一經(jīng)發(fā)現(xiàn)就引起

2、了廣大合成化學家和藥物化學家的關(guān)注。本論文的目標在于拓展手性合成砌塊(R/S)蘋果酰亞胺的多用性,將其應用于環(huán)肽類天然產(chǎn)物hapalosin和melleumin的全合成當中。通過本論文工作取得了以下成果: 一、改進了N-甲基蘋果酰亞胺的合成方法,從(R)-蘋果酸出發(fā),采用甲氨鹽酸鹽替代原方法中的氨氣,直接在酰亞氨的氮原子上引入甲基進而合成砌塊(R)-130。在減少合成步驟的同時還避免了使用氨氣在實驗操作上帶來的麻煩,五步總產(chǎn)率為

3、69%。 二、完成了hapalosin片斷B的改進合成,采用文獻最新改進方法,用四氯化鈦替代關(guān)鍵步驟Evans aldol反應所需的有機硼試劑。在保留原有路線所有優(yōu)點的同時避免了有機硼試劑的價格昂貴,后處理繁瑣等缺點。 三、在合成hpaalosin片斷C時發(fā)現(xiàn)了噁唑烷乙酸酯在堿性條件下的差向異構(gòu)化行為,并做了進一步研究,提出其可能經(jīng)歷了一個逆邁克爾加成-邁克爾加成的歷程,并利用所得的差向異構(gòu)化產(chǎn)物合成了hpaalosin

4、的差向異構(gòu)體8-epi-hpaalosin。 四、采用芐基替代嗯唑烷乙酸酯中的乙基,用催化氫解的方法脫去芐基,由此避免了堿性條件水解引起的差向異構(gòu)化,從而建立了hapalosin中β-羥基-γ-氨基酸片斷無差向異構(gòu)化的合成方法。 五、最終從(R)-蘋果酰亞胺3出發(fā)經(jīng)13步反應,以16.9%的總產(chǎn)率完成了hapalosin的不對稱全合成。由此發(fā)展了一條新的多樣性導向的hapalosin全合成路線。 六、應用本文第二

5、章發(fā)展的靈活多變的全合成路線,通過不同格氏試劑對合成砌塊3的加成,在吡咯烷酮的C-5位引入不同的取代基,進而合成了三個hapalosin C-9改變的類似物homohapalosin A,homohapalosin B和9-i-butylhapaolsin。為進一步研究構(gòu)效關(guān)系奠定了物質(zhì)基礎(chǔ)。 七、將液相組合化學的方法引入到格氏試劑與蘋果酰亞胺的加成還原烷基化當中,并將其應用于本文第二章討論的多樣性導向的hapalosin全合成

6、路線當中,由此經(jīng)13步反應建立了三組分hapalosin類似物庫。其次將液相組合化學方法應用于Evans aldol反應中,由此經(jīng)9步反應分別合成了九組分和二十七組分的hapalosin類似物庫。結(jié)果顯示各步反應均有較高的產(chǎn)率和較好的均一性。 八、從合成砌塊(S)-3出發(fā)經(jīng)6步反應合成了非天然氨基酸化合物212,再分別經(jīng)過7步和2步反應合成了天然產(chǎn)物的脫氧類似物deoxymelleumin A和deoxymelleumin B。

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