化學致癌劑誘導大鼠食管癌模型的系統(tǒng)調(diào)控研究.pdf

1、食管癌是胃腸道腫瘤中死亡率最高的癌種之一,其發(fā)生也是一個漸進的過程,通常由上皮單純性增生再發(fā)展為不典型增生,然后發(fā)展為原位癌、侵襲癌。腫瘤動物模型是為了基礎(chǔ)與臨床腫瘤研究而建立的具有人類腫瘤模擬表現(xiàn)的動物材料,其中以誘發(fā)性腫瘤動物模型最為常見,現(xiàn)階段常以化學致癌劑誘發(fā)動物食管癌。
　　 甲基芐基亞硝胺(NMBzA)是從食管癌高發(fā)地河南林縣人胃液與膳食中分離與鑒定出來的亞硝胺類化合物,能特異地誘發(fā)動物食管癌。在本課題中,我們利用N

2、MBzA口服灌喂Wistar雄性大白鼠成功誘導食管癌。收集大鼠食管得到從正常.炎癥.輕度不典型增生.中度不典型增生.重度不典型增生.原位癌.鱗癌的動態(tài)病理變化過程。選擇有代表性的時間點,檢測重要食管癌相關(guān)基因的突變和DNA拷貝數(shù)改變,發(fā)現(xiàn)從炎癥階段起即有基因發(fā)生突變和DNA拷貝數(shù)擴增。同時,在食管癌動態(tài)樣本中利用mRNA表達譜芯片得到差異表達基因譜,對差異表達基因進行深入的生物信息學分析,發(fā)現(xiàn)它們主要參與細胞外基質(zhì).受體反應(yīng)和黏著斑信號

3、通路。MiRNA芯片發(fā)現(xiàn)病理樣本中miR-615-5p高表達,miR-615-5p可能通過調(diào)控其靶基因TGFβ1促進細胞體外增殖、抑制UV誘導的凋亡。同時利用食管組織標本在蛋白水平驗證食管癌相關(guān)基因的表達改變,分析基因組突變、擴增、芯片結(jié)果和蛋白表達的相關(guān)性,通過對基因功能的解讀,深層次地全面系統(tǒng)地揭示食管癌的發(fā)病機理。
　　 綜上所述,本文提供從DNA、RNA到蛋白水平完整的動物平臺,研究食管從正常到癌變的動態(tài)過程中分子水平的