大鼠食管癌變及其化學(xué)預(yù)防研究.pdf

1、目前，食管癌占全世界范圍內(nèi)癌癥死亡率的第六位，在我國(guó)位于癌癥死亡率的第四位。食管癌在全世界不同地區(qū)和人種間的發(fā)病率有著很大的不同，因此環(huán)境因素與遺傳因素均與食管癌的發(fā)病相關(guān)。食管癌主要包括食管鱗狀細(xì)胞癌和食管腺癌兩大病理類型，其中食管鱗狀細(xì)胞癌約占食管惡性腫瘤的90％，我國(guó)中部地區(qū)及中亞是食管鱗癌的主要流行地區(qū)。
　　在我國(guó)食管癌病因?qū)W研究領(lǐng)域，上世紀(jì)七八十年代通過(guò)對(duì)河南省林州市食管癌高發(fā)現(xiàn)場(chǎng)深入的病因?qū)W研究明確了亞硝胺類物質(zhì)、霉

2、變食物、微量元素缺乏等是我國(guó)食管癌的重要化學(xué)病因。這其中，在林縣食管癌高發(fā)現(xiàn)場(chǎng)分離得到的甲基芐基亞硝胺是目前已知最強(qiáng)的誘導(dǎo)大鼠食管癌的化學(xué)致癌物，并且其誘導(dǎo)的大鼠食管癌病理形態(tài)與人食管鱗狀細(xì)胞癌的發(fā)生時(shí)序相平行，因此，甲基芐基亞硝胺主要被用來(lái)構(gòu)建大鼠食管癌動(dòng)物模型。該動(dòng)物模型對(duì)研究食管癌的發(fā)生、發(fā)展機(jī)制及化學(xué)預(yù)防有著重要意義。
　　對(duì)于上皮來(lái)源實(shí)體瘤的研究如實(shí)體瘤內(nèi)部不同細(xì)胞體外克隆形成能力的差異，使得人們對(duì)腫瘤異質(zhì)性有了更深入的

3、認(rèn)識(shí)。腫瘤干細(xì)胞理論的提出為解釋腫瘤細(xì)胞的異質(zhì)性提供了一定的理論依據(jù)。目前，食管鱗癌干細(xì)胞標(biāo)志物的研究仍處于探索階段，特異程度較高的標(biāo)志物依然有待進(jìn)一步尋找。
　　二甲雙胍是目前應(yīng)用最廣泛的2型糖尿病治療藥物，近期一些流行病學(xué)研究顯示二甲雙胍可以降低多種實(shí)體瘤的發(fā)生，這其中二甲雙胍降低食管癌發(fā)生的流行病學(xué)研究也偶有報(bào)道，但二甲雙胍降低食管癌發(fā)生發(fā)展的分子機(jī)制卻未見(jiàn)明確報(bào)道。
　　本研究中，我們首先構(gòu)建了兩種NMBzA給藥途徑

4、誘導(dǎo)的大鼠食管癌動(dòng)物模型并優(yōu)化動(dòng)物模型，得到了從增生、不典型增生到癌階段的動(dòng)態(tài)病理標(biāo)本。免疫組化染色分析了目前被證實(shí)的大鼠食管干細(xì)胞標(biāo)志物及人食管鱗癌干細(xì)胞標(biāo)志物等在大鼠食管癌發(fā)生發(fā)展過(guò)程中的動(dòng)態(tài)變化情況。其次，我們利用NMBzA皮下給藥模型進(jìn)行了二甲雙胍預(yù)防食管鱗癌發(fā)生的動(dòng)物模型研究，證實(shí)了二甲雙胍能夠有效抑制NMBzA誘導(dǎo)的大鼠食管癌及其癌前病變的發(fā)生與發(fā)展，并揭示了AMPK/mTOR信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路是二甲雙胍抑制食管癌發(fā)生的主要作用靶

5、點(diǎn)。最后，通過(guò)體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)二甲雙胍可以抑制食管上皮永生化細(xì)胞與食管癌細(xì)胞的增殖能力，使上述細(xì)胞的細(xì)胞周期阻滯在G0/G1期，并促進(jìn)細(xì)胞凋亡的發(fā)生，上述現(xiàn)象與二甲雙胍抑制食管癌細(xì)胞Bcl-2及cyclin D1的表達(dá)相關(guān)。此外，食管癌細(xì)胞的遷移運(yùn)動(dòng)能力與平板克隆形成能力及成球性生長(zhǎng)能力也顯著受到抑制，這與二甲雙胍影響食管癌細(xì)胞中AMPK/mTOR、PI3K/Akt及Stat3信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路和降低干性相關(guān)基因表達(dá)相關(guān)。
　　綜