鹽酸表阿霉素脂質(zhì)體的研究.pdf

1、表阿霉素(EPI)為意大利學(xué)者Arcamone等于1975年通過(guò)半合成途徑合成的一種蒽環(huán)類抗腫瘤抗生素,是多種實(shí)體瘤和血液學(xué)腫瘤的有效化療藥物之一。但是它的臨床應(yīng)用受到了其本身毒性的很大限制,尤其是劑量累積引起的心臟毒性的限制。用脂質(zhì)體作為此類藥物載體可以提高藥物穩(wěn)定性,延緩藥物釋放,增加藥物在病變部位的濃度,或者減少藥物在敏感組織部位(如心臟)的分布來(lái)降低毒性,發(fā)揮被動(dòng)靶向作用,增加藥物的治療指數(shù)。建立了HPLC體外樣品分析法測(cè)定EP

2、I在脂質(zhì)體中的濃度,經(jīng)過(guò)方法學(xué)考察證明方法可靠。測(cè)定了鹽酸表阿霉素在25℃和37℃下,不同pH緩沖液中的溶解度和油水分配系數(shù)。隨著pH的升高,藥物的溶解度逐漸減小,而油水分配系數(shù)逐漸增大。采用薄膜水化-硫酸銨梯度主動(dòng)載藥法制備了三種不同磷脂膜材料的表阿霉素脂質(zhì)體,分別為普通脂質(zhì)體(L-EPI),負(fù)電荷脂質(zhì)體(D-EPI)和長(zhǎng)循環(huán)脂質(zhì)體(S-EPI)。其中,L-EPI的磷脂膜材料為氫化磷脂(HSPC)和膽固醇(Chol),D-EPI的磷脂

3、膜材料為HSPC、Chol和二硬脂酰磷脂酰甘油(DSPG),S-EPI的磷脂膜材料為HSPC、Chol、DSPG和聚乙二醇2000-二硬脂?；字Ｒ掖及?2000PEG-DSPE)。以包封率和載藥量為考察指標(biāo),在單因素考察的基礎(chǔ)上,用Box-Behnken實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)法進(jìn)行了處方優(yōu)化。制得的脂質(zhì)體包封率較高,約為95.1％。以蔗糖為凍干保護(hù)劑,將EPI脂質(zhì)體混懸液冷凍干燥制成凍干劑。對(duì)EPI脂質(zhì)體的理化性質(zhì)研究表明:電鏡下脂質(zhì)體為小單室,

4、形態(tài)圓整,無(wú)藥物晶體析出,粒徑均勻,粒徑分布較窄。在體外巨噬細(xì)胞攝取實(shí)驗(yàn)中,L-EPI脂質(zhì)體被攝取的量最多,其次是D-EPI,最少是S-EPI。在加入血漿以后,三種脂質(zhì)體的攝取量均明顯增加。S-EPI攝取量增加程度最小。大鼠體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)結(jié)果表明,與EPI溶液劑劑相比,三種脂質(zhì)體均可以延長(zhǎng)藥物在血液循環(huán)中的時(shí)間,具有緩釋作用。三種脂質(zhì)體的AUC由大到小排列:S-EPI>D-EPI>L-EPI,分別為712.59±28.54,194.10±2

5、8.76和92.07±8.92ug·h/mL。小鼠體內(nèi)組織分布結(jié)果表明,脂質(zhì)體靜脈給藥后可以改變藥物在體內(nèi)的分布行為,與溶液劑相比,藥物在肝、脾、肺的蓄積明顯增多,而在心臟的蓄積顯著減少,提示可能降低藥物在心臟的毒性。三種脂質(zhì)體中,長(zhǎng)循環(huán)脂質(zhì)體在心臟中的分布最少。考察了三種脂質(zhì)體和溶液劑在大鼠體內(nèi)的毒性實(shí)驗(yàn),結(jié)果證實(shí),相對(duì)與溶液劑來(lái)言,EPI包裹在脂質(zhì)體中大大降低了藥物本身的全身毒性和心臟毒性,有望為臨床提供了一種更加安全可靠的EPI新