鹽酸阿霉素PLGA磁性栓塞微球的研究.pdf

1、腫瘤是危害人民生命的重大疾病之一，特別是肝癌，由于絕大多數(shù)腫瘤患者確診時(shí)已經(jīng)是晚期，手術(shù)切除率低，對于不能手術(shù)的患者首選和普遍采用動脈栓塞化療（TAE）治療。鹽酸阿霉素（又名鹽酸多柔比星，doxorubicin）是一種廣譜抗腫瘤藥，也是TAE的常用藥物，但鹽酸阿霉素單獨(dú)經(jīng)肝動脈注入，僅形成瞬時(shí)血漿高濃度，且該藥毒性作用較為嚴(yán)重，這些毒性作用使鹽酸阿霉素的臨床應(yīng)用受到限制。本文的研究目的在于，借助藥劑學(xué)手段，以Fe3O4為磁性材料，以PL

2、GA為主要載體材料，將鹽酸阿霉素制成用于動脈栓塞的靶向微球制劑一鹽酸阿霉素PLGA磁性栓塞微球，使藥物可以在外加磁場和動脈栓塞術(shù)作用下，濃集于肝靶部位，提高鹽酸阿霉素的療效，起到栓塞和化療的雙重作用，降低鹽酸阿霉素在其他組織的分布和毒副作用。因此，本文采用化學(xué)共沉淀法制備Fe3O4磁性納米粒并表征其理化特性，采用復(fù)乳液相揮發(fā)法制備鹽酸阿霉素PLGA磁性栓塞微球并考察其形態(tài)、粒徑、載藥量、釋放度、磁性等特性，并初步考察其體內(nèi)栓塞效果。

3、r>　　 第一部分 Fe3O4磁性納米粒的制備及性質(zhì)表征
　　 本部分以聚乙二醇（PEG）-6000為分散劑，氯化鐵和氯化亞鐵為反應(yīng)劑，采用化學(xué)共沉淀法，制備Fe3O4磁性納米粒，并采用透射電鏡（TEM）、激光散射粒度儀、振動樣品磁強(qiáng)計(jì)（VSM）、傅立葉變換紅外光譜儀，對磁性納米粒的形貌、粒度分布、磁性、分散性能等特征進(jìn)行表征。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，F(xiàn)e3O4磁性納米粒外貌為球形或類球形，平均粒徑為10±6nm；順磁性良好，飽和磁化強(qiáng)

4、度為76.22emu/g；磁性納米粒表面包裹的PEG，提高了其在水性介質(zhì)中的分散性，可以作為磁性靶向藥物的磁性材料。
　　 第二部分鹽酸阿霉素PLGA磁性栓塞微球的制備
　　 本部分建立了測定微球載藥量的紫外分光光度法，以聚乳酸一羥基乙酸共聚物（PLGA）為主要載體材料，采用液中干燥法制備鹽酸阿霉素PLGA磁性栓塞微球，通過單因素考察及正交設(shè)計(jì)確定最佳工藝為：鹽酸阿霉素與PLGA質(zhì)量比為1：25，磁性納米粒子與PLGA質(zhì)

5、量比為1：200，內(nèi)水相與有機(jī)相體積比為1：20，PLGA濃度為200mg/ml，超聲功率為400W。按最佳工藝制備的微球載藥量為1.35％，粒徑分布均勻，平均粒徑為117±50μm，有一定的磁響應(yīng)性。
　　 第三部分鹽酸阿霉素PLGA磁性栓塞微球的體外釋放及穩(wěn)定性
　　 建立了測定鹽酸阿霉素PLGA磁性栓塞微球釋放度的高效液相色譜法（HPLC），采用恒溫振蕩透析法研究了鹽酸阿霉素PLGA栓塞微球體外釋放規(guī)律。鹽酸阿霉素

6、PLGA磁性栓塞微球可以緩慢釋藥，20d累積釋藥百分率達(dá)95％以上，沒有突釋現(xiàn)象，釋藥規(guī)律符合Higuchi方程。在溫度（40±2）℃、相對濕度（75±5）％的條件下加速試驗(yàn)6個月，穩(wěn)定性良好。
　　 第四部分鹽酸阿霉素PLGA磁性栓塞微球體內(nèi)栓塞效果
　　 新西蘭大白兔肝區(qū)固定磁場，通過動脈栓塞術(shù)（TAE），將微球經(jīng)導(dǎo)管注入肝動脈，于注入后30min，拍攝數(shù)字減影血管造影（DSA）照片，并于術(shù)后14d處死動物取肝臟觀察