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文檔簡介
1、惡性腫瘤是威脅人類健康的主要惡性疾病之一,化學藥物治療是其的常用療法。然而目前臨床應用的主要抗腫瘤藥物多具有組織選擇性差、毒副作用較高以及半衰期短等缺點,所以對藥物進行結構修飾并研發(fā)相應前體藥物受到越來越多的關注。前藥是指母體藥物經(jīng)過化學結構修飾后,本身沒有或者僅有很小藥理活性,在體內由酶或非酶作用,經(jīng)生物轉化成代謝產(chǎn)物原藥后才具有藥理活性的藥物。通常來說,它在保持或增強原藥的藥效的同時,改善了原藥在體內的藥物動力學過程,提高藥物對靶部
2、位的定位選擇性,降低毒副作用,增加藥物的體內代謝穩(wěn)定性等。
本研究所選用的模型藥物-托氟啶(N3-O-toluyl-Fluorouracil,TFu)化學名稱為3-鄰甲苯甲?;?氟尿嘧啶,是一線抗癌藥物5-氟尿嘧啶(5-Fu)的新一代前體藥物。研究顯示,TFu具有明確的抗癌活性,代謝穩(wěn)定性好,在體內緩慢轉化為5-Fu,可以作為5-Fu的貯庫。但是該藥較差的水中溶解度限制了藥物的進一步應用,使用增溶劑雖能增加TFu的溶解性,
3、但這些溶劑往往存在毒性問題,限制了其臨床應用。
針對藥物難溶性的問題,已經(jīng)有很多可以應用的藥劑學手段。微球是一種在近年來取得了較快進展的藥物傳遞系統(tǒng),與其他新型藥物傳遞系統(tǒng)相比,具有毒性低,載藥量大,穩(wěn)定性高,能夠降低藥物的毒性,保護藥物免受外界環(huán)境的破壞,延長藥物的作用時間,生物可降解等優(yōu)勢。目前,已有多種使用微球作為藥物載體的商品化產(chǎn)品,如Decapeptyl(注射用曲普瑞林),Vivitrol(注射用納曲酮),Zol
4、adex(戈舍瑞林皮下埋植劑)等。在各種制備微球的載體材料中,PLGA是目前應用較多的用于制備微球的可降解高分子材料,它具有良好的生物可相容性,已經(jīng)通過了FDA的批準可以用于注射和植入劑。因此,本課題以聚乳酸羥基乙酸(PLGA)為主要骨架材料,以TFu為模型藥物,采用改良的溶劑揮發(fā)法,制備了TFu微球(TFu-PLGA-MS),以探索一種可以長期起效,生物利用度高的注射用微球制劑。實驗首先通過單因素考察和正交設計對制備工藝進行優(yōu)化,得到
5、最優(yōu)處方;然后對TFu-PLGA-MS體外釋放行為進行考察并對其釋放曲線進行模型擬合:實驗還考察了TFu-PLGA-MS經(jīng)肌肉注射后體內的藥物動力學行為,為微球制劑的開發(fā)應用提供了試驗基礎和理論依據(jù).課題主要研究方法和結果如下;
1.TFu含量測定方法的建立建立了高效液相色譜(HPLC)法用于測定TFu的含量。TFu在0.4~20μg/ml濃度范圍內線性關系良好,回歸方程為A=37318×C-10994,R2=0.9948
6、;日內、日間精密度RSD分別小于2%,5%,平均回收率均在99%~106%之間。該方法專屬性強,方法準確、靈敏,適合TFu含量的測定。
2.TFu-PLGA-MS的制備與基本性質考察采用改良的溶劑揮發(fā)法制備TFu-PLGA-MS。在單因素考察的基礎上,以包封率為評價指標,選擇影響較大的因素,采用正交試驗設計篩選處方和制備工藝;使用光學顯微鏡觀察微球的外觀形態(tài),算術均數(shù)法計算微球的粒徑和粒度分布;超速離心法分離微球與游離藥物
7、,HPLC法測定藥物的含量,計算微球的包封率和載藥量。
結果表明,影響微球包封率的主要因素為表面活性劑聚乙烯醇(PVA)濃度、投藥量、載體材料PLGA用量和有機相用量;選取以上四個因素進行正交設計,得到的最佳處方與工藝為:PVA濃度為4%,PLGA的用量為130mg,分散水相PVA濃度為0.5%,投藥量為30mg,成乳攪拌速度為1000r/min,攪拌時間為5min,有機相用量為5mL;三批TFu-PLGA-MS重現(xiàn)性結果
8、為:微球外觀為白色粉末,在光學顯微鏡下觀察呈球形或類球型,無粘連;測得TFu-PLGA-MS的平均粒徑為(6.54±0.304)μm,包封率為(83.61±1.58)%,載藥量為(14.11±1.33)%。
3.TFu-PLGA-MS體外釋藥性質考察采用動態(tài)膜透析法,考察TFu-PLGA-MS在含1%吐溫-80的PBS(pH7.4,0.02%NaN3作為抑菌劑)中的體外釋藥行為,以多種數(shù)學模型擬合TFu-PLGA-MS體外
9、釋藥數(shù)據(jù),分析體外釋藥行為。
TFu-PLGA-MS體外釋藥結果顯示,微球在體外可以持續(xù)釋放接近35天。TFu-PLGA-MS的體外釋放數(shù)學模型擬合結果表明微球的體外釋放行為更為符合雙相動力學,公式為:100-Q=81.98e-0.1275t+50.59e-0.0016t,Ra=0.9983,Rb=0.9814。
4.TFu-PLGA-MS體內藥動學性質考察建立大鼠體內托氟啶血漿濃度的HPLC測定方法,并進行
10、方法學考察;以TFu混懸液(TFu-Sus)為對照制劑,研究大鼠腿部肌肉分別注射TFu混懸液(TFu-Sus)和TFu-PLGA-MS后血漿中藥物的經(jīng)時變化情況。
HPLC法測定大鼠體內血漿中TFu的濃度,其方法學考察結果如下:在所選色譜條件下,內源性物質不干擾TFu測定。血漿回收率在98-101%之間,日內精密度RSD小于2%,日間精密RSD小于5%,藥物濃度在0.4~80μg/ml范圍內線性關系良好,標準曲線方程A=5
11、467.6C+50223(R2=0.9969),最低定量限28ng/mL,最低檢測線5ng/ml,滿足生物樣品測定要求.
大鼠腿部肌肉注射TFu-PLGA-MS后,微球組大鼠的體內藥物血漿濃度在較長時間內均可以檢測到,并可持續(xù)到第28d;相比之下,混懸液組的藥物在72小時之后已經(jīng)檢測不到TFu,說明TFu-PLGA-MS明顯延長了TFu的作用時間。微球組的平均滯留時間是混懸液組的14.72倍,微球組的藥時曲線下面積是混懸液
12、組的5.87倍,表明微球組具有更好的生物利用度。上述結果表明,藥物被包封于微球后,能夠以較安全濃度釋放較長時間,與混懸液組相比,微球組可以維持更加穩(wěn)定的藥物濃度,降低藥物濃度波動,提高安全性。
結論:本課題成功研制了TFu-PLGA-MS制劑,所采用的制備工藝簡便可行,重現(xiàn)性好,包封率較高,體外釋放持續(xù)時間長。將托氟啶制備成微球并以肌肉注射給藥后,明顯改變了藥物的釋放行為。與對照制劑相比,微球制劑中藥物持續(xù)緩慢釋放,有效克
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