Au(Ⅲ)配合物抗癌機(jī)制的研究.pdf

1、從二十世紀(jì)中期開始含金元素的藥物就已經(jīng)開始用于風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的治療。大量的Au(I)和Au(III)類金配合物被成功合成,其中Au(I)類以金諾芬最為有名,主用于活動(dòng)性類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的治療,可延緩類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎病變的發(fā)展,改善癥狀,耐受好。Au(III)與Pt(II)均為4f145d86s0閉殼層等電子構(gòu)型,而且配位時(shí)都是采取了相同的平面四方形構(gòu)型。又因?yàn)镻t類抗癌藥物產(chǎn)生一系列的副作用,所以Au(III)類金配合物作為新的潛在的抗癌藥物

2、被大量的合成。其細(xì)胞毒性已經(jīng)成為新的研究熱點(diǎn)。
　　Au(III)類金配合物被作為潛在的抗癌藥物展現(xiàn)出了更多變的化學(xué)構(gòu)型,文獻(xiàn)報(bào)道感興趣的構(gòu)型大概可以歸納為四類:(i)單核配位類;(ii)卟啉類配位;(iii)多種有機(jī)分子類配位;(iv)雙核配位類。盡管種類繁多的Au(III)類金配合物被文獻(xiàn)報(bào)道,但是其中大部分集中在結(jié)構(gòu)表征、體外實(shí)驗(yàn)方面。在很少的活體實(shí)驗(yàn)時(shí),由于腫瘤細(xì)胞株的選擇及實(shí)驗(yàn)條件的不盡相同,導(dǎo)致了化合物抗癌活性沒有規(guī)律

3、性與可比性。
　　到目前為止文獻(xiàn)中關(guān)于Au(III)配合物的抗癌機(jī)制仍然存在著很大的爭議,主要包括以下幾個(gè)方面:(i)構(gòu)效機(jī)制,包括脫去基團(tuán)的影響,配體的影響。即具有較容易脫去基團(tuán)和以芳香大共軛基團(tuán)為特征配體的Au(III)類配合物擁有較強(qiáng)的細(xì)胞毒性。(ii)與含硫有機(jī)生物分子的相互作用,即對(duì)巰基基團(tuán)有反應(yīng)活性的Au(III)配合物能夠限制癌細(xì)胞的級(jí)數(shù)增長,這類化合物的生物靶點(diǎn)有可能是巰基中的硫原子。(iii)與蛋白及其蛋白酶的相

4、互作用,Au(III)配合物中心可能與組氨酸等有強(qiáng)的配位作用。(iv)與 DNA片段的相互作用,因?yàn)锳u(III)與Pt(II)有著相似的電子構(gòu)型,Au(III)類配合物也有可能與 DNA片段發(fā)生鏈內(nèi)交聯(lián)或者鏈間交聯(lián)。另外還有Au(III)配合物對(duì)線粒體的基因調(diào)控作用,細(xì)胞膜的破壞作用即"溶血作用"等。
　　本文工作中選取了三種氨基喹啉或其派生物類Au(III)配合物作為研究對(duì)象,利用密度泛函理論(DFT)等量子化學(xué)計(jì)算方法對(duì)其抗

5、癌活性、抗癌機(jī)理等方面進(jìn)行研究。合理地選取DNA片段作為Au(III)配合物的進(jìn)攻靶點(diǎn),利用密度泛函理論對(duì)選取的體系進(jìn)行了系統(tǒng)的理論計(jì)算,得出了合理的計(jì)算結(jié)果。與部分實(shí)驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行對(duì)照,得出合理的Au(III)配合物的抗癌機(jī)理。通過以上研究工作,認(rèn)為DNA片段能夠與Au(III)配合物中心進(jìn)行取代配合,可能是抗癌藥物的進(jìn)攻靶點(diǎn)。Au(III)配物經(jīng)歷一步水解反應(yīng)的機(jī)制的勢(shì)壘大小與其抗癌活性符合的很好。以上研究工作有可能對(duì)揭示抗癌藥物的抗癌