抗癌性釕配合物構(gòu)效關(guān)系及作用機(jī)理的理論研究.pdf

1、釕配合物的低毒性以及本身特有的優(yōu)勢(shì)使他們成為取代順鉑的最佳的無機(jī)金屬類抗腫瘤藥物。從已經(jīng)進(jìn)入臨床的三價(jià)釕配合物如ImH[tans-RuCl4(DMSO)(Im)](NAMI-A)和(IndH)[trans-RuCl4(Ind)2](KP1019)到正在研究中的Ru(Ⅱ)-azpy(azpy=2-phenylazopyrinel)和Ru(Ⅱ)-芳烴類等二價(jià)釕配合物，可以看出釘配合物的研究已經(jīng)成為國際上生物無機(jī)化學(xué)中的熱點(diǎn)，具有很大的發(fā)展?jié)?/p>

2、力。但是雖然有很多釕配合物作為抗腫瘤藥物被廣為研究，即使是對(duì)已經(jīng)進(jìn)入臨床的藥物，它們的抗腫瘤機(jī)制并不是很清楚，而這方面理論上的研究更為罕見。因此，在實(shí)驗(yàn)的基礎(chǔ)上，進(jìn)行抗癌性釘配合物構(gòu)效關(guān)系和作用機(jī)理的理論研究，對(duì)設(shè)計(jì)結(jié)構(gòu)新穎、高效低毒且能進(jìn)入臨床應(yīng)用的抗腫瘤新藥及作用機(jī)理分析具有十分重要的意義。 本論文運(yùn)用Gaussian 03量子化學(xué)程序包，采用密度泛函理論(DFT)并結(jié)合CPCM(conductor-like polariz

3、able continuum model)等溶劑化模型，對(duì)幾類典型的抗癌性釕配合物，包括已經(jīng)進(jìn)入臨床實(shí)驗(yàn)的NAMI-A，進(jìn)行作用機(jī)理方面的理論研究?；谟?jì)算結(jié)果獲得有關(guān)的結(jié)構(gòu)特征、熱力學(xué)和動(dòng)力學(xué)性質(zhì)數(shù)據(jù)，通過探討配合物結(jié)構(gòu)與活性的關(guān)系、水解行為、水解產(chǎn)物與DNA堿基模型的作用得出該類配合物的構(gòu)效關(guān)系。 本文內(nèi)容包括以下六部分： 第一章前言，簡要介紹了順鉑的發(fā)展歷史以及研究現(xiàn)狀，系統(tǒng)的總結(jié)了幾類典型的釕配合物可能存在的抗腫

4、瘤作用機(jī)理、研究現(xiàn)狀及其理論方面的研究進(jìn)展。說明了理論研究新型抗癌性釕配合物構(gòu)效關(guān)系及作用機(jī)理的意義。 第二章理論基礎(chǔ)與計(jì)算方法，簡要介紹了量子化學(xué)計(jì)算方法，分子力學(xué)理論及溶劑效應(yīng)原理和方法。在第三章中，研究了異構(gòu)配合物α-，β-，γ-，δ-，ε-[Ru(azpy)2Cl2](1～5)的結(jié)構(gòu)與其抗癌活性的關(guān)系。對(duì)配合物進(jìn)行DFT計(jì)算，首先分析了異構(gòu)體1～3的幾何及電子結(jié)構(gòu)特征，對(duì)其構(gòu)效關(guān)系進(jìn)行理論探討，藉以理解這類異構(gòu)體抗癌活性

5、差別的原因，并用得到的構(gòu)效關(guān)系預(yù)測(cè)迄今尚未見活性報(bào)道的該系列其它兩個(gè)異構(gòu)配合物δ-，ε-[Ru(azpz)2Cl2](4和5)的抗癌活性。通過對(duì)母體的三個(gè)甲基取代衍生物采用同樣的方法進(jìn)行計(jì)算分析，發(fā)現(xiàn)其構(gòu)效關(guān)系遵循和母體系列相似的規(guī)律。 在第四章中，對(duì)一系列結(jié)構(gòu)相關(guān)且抗癌活性有較大差異的Ru(Ⅱ)配合物，即α-[Ru(azpz)2Cl2]，β-[Ru(azpy)2Cl2]，α-[Ru(azpy)(bpyl)Cl2]和cis-[R

6、u(bpy)2Cl2]利用DFT方法研究其水解產(chǎn)物與DNA堿基(主要是鳥嘌呤和腺嘌呤)的相互作用。通過研究Ru(Ⅱ)-DNA堿基模型加合物的結(jié)構(gòu)特征發(fā)現(xiàn)氫鍵對(duì)其穩(wěn)定性和Ru-B鍵分裂能都有重要的影響?；谟?jì)算得到的熱力學(xué)性質(zhì)，得出該系列結(jié)構(gòu)相關(guān)配合物的完全水解產(chǎn)物與DNA堿基模型在氣相中和水溶液中的鍵合力次序。為了證實(shí)Ru(Ⅱ)配合物的水解產(chǎn)物在動(dòng)力學(xué)和熱力學(xué)上都優(yōu)先結(jié)合鳥嘌呤的N7位(G7)而非腺嘌呤的N7位(A7)，除了計(jì)算Ru-G

7、7，Ru-A7加合物的Ru-B鍵在氣相和液相中的分裂能外，還以α-[Ru(azpy)2(H2O)2]2++G7(A7)化學(xué)反應(yīng)為例，進(jìn)行了動(dòng)力學(xué)研究。在計(jì)算的Ru(Ⅱ)-DNA堿基模型加合物的結(jié)構(gòu)特征、熱力學(xué)和動(dòng)力學(xué)性質(zhì)基礎(chǔ)上得到了本系列配合物可能的構(gòu)效關(guān)系。 在第五章中，對(duì)成功完成Ⅰ期臨床試驗(yàn)的抗癌性釕配合物NAMI-A的水解行為進(jìn)行DFT計(jì)算研究。通過分析水解過程中中間體、過渡態(tài)的結(jié)構(gòu)特征、熱力學(xué)能量及反應(yīng)速率常數(shù)，并與實(shí)驗(yàn)

8、結(jié)果進(jìn)行對(duì)比，研究了該配合物在生理?xiàng)l件下的水解作用機(jī)理。同時(shí)，還研究了酸性條件對(duì)水解行為的影響?；谟?jì)算結(jié)果得到詳細(xì)的反應(yīng)勢(shì)能面，并推測(cè)出NAMI-A水解反應(yīng)的路徑。 在第六章中，對(duì)一系列“Kcppler型”釕配合物生理?xiàng)l件下的水解過程進(jìn)行DFT理論研究。得到反應(yīng)中相關(guān)物質(zhì)(包括中間體，過渡態(tài))的結(jié)構(gòu)特征、詳細(xì)的反應(yīng)勢(shì)能面及一些定性規(guī)律。同時(shí)，用極性疊加原理對(duì)配合物第一步水解反應(yīng)快慢的定性規(guī)律進(jìn)行了合理解釋。 最后，對(duì)本