2023年全國碩士研究生考試考研英語一試題真題(含答案詳解+作文范文)_第1頁
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文檔簡介

1、癌細(xì)胞與正常細(xì)胞相比,呈現(xiàn)出提高的活性氧(reactive oxygen species, ROS)水平來維持其不斷增值、侵襲和轉(zhuǎn)移的惡性表型。因此癌細(xì)胞作為一種應(yīng)激細(xì)胞,更加敏感于ROS的刺激。這衍生出一種基于促氧化作用設(shè)計抗癌試劑的策略,即設(shè)計促氧化劑,促進(jìn)ROS產(chǎn)生,實現(xiàn)選擇性殺死癌細(xì)胞。另一方面,慢性炎癥與癌癥的發(fā)病機(jī)理密切相關(guān),發(fā)展抗炎試劑在癌癥的預(yù)防及治療中具有重要作用。
  天然產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)多樣性為抗癌藥物的設(shè)計提供了

2、靈感源泉。異甘草素( Isoliquiritigenin, ISL)是從藥用植物甘草的根中分離得到的一種查爾酮型的Michael受體分子。其結(jié)構(gòu)極其簡單但具有多種藥理學(xué)活性,已被證實能通過促進(jìn)ROS的產(chǎn)生實施抗癌活性。然而對其實施抗癌活性的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)和機(jī)制并不清晰。例如它是否憑借其Michael受體單元實施抗癌活性?其芳香A和B環(huán)上羥基如何影響其上述活性?ROS如何介導(dǎo)癌細(xì)胞的死亡?因此,我們合成了ISL及其類似物(圖1)。其中還原類似物

3、ISL-1和ISL-5的合成是為探究Michael受體單元的重要性;而ISL-2、ISL-3和ISL-4的合成是為探究A和B環(huán)上羥基如何影響活性。在此基礎(chǔ)上,我們試圖發(fā)現(xiàn)更加有效的活性分子并探究其抗癌和抗炎活性機(jī)制。主要內(nèi)容和結(jié)果如下:
  此處為公式
 ?。?)以人肝癌細(xì)胞HepG2為模型,發(fā)現(xiàn):ISL的細(xì)胞毒活性是Michael受體依賴的;芳香B環(huán)上4'-位羥基削弱其毒活性,而A環(huán)上2-、4-位羥基貢獻(xiàn)著Michael受

4、體依賴的毒活性。ISL-2呈現(xiàn)出比母體分子更高的毒活性。機(jī)制的研究表明該分子并不介導(dǎo)細(xì)胞凋亡,而是通過誘導(dǎo)ROS獨立的但Michael受體依賴的P21上調(diào)、Cdc25C和Cdk1下調(diào),阻滯細(xì)胞周期在G2/M期(圖2)。
  此處為公式
 ?。?)以人成纖維肉瘤細(xì)胞HT1080為模型,發(fā)現(xiàn):ISL及其類似物呈現(xiàn)出與HepG2細(xì)胞中同樣的細(xì)胞毒性構(gòu)效關(guān)系。ISL-2呈現(xiàn)出最強(qiáng)的細(xì)胞毒活性,其IC50值為14.5μM。機(jī)制研究表明

5、:ISL-2能夠通過ROS和Michael受體依賴的方式誘導(dǎo)細(xì)胞G2/M期阻滯和線粒體途徑凋亡(圖3)。
  (3)以脂多糖(LPS)刺激的小鼠巨噬細(xì)胞RAW264.7為炎癥模型,發(fā)現(xiàn):ISL及其類似物呈現(xiàn)出與抗癌活性同樣的構(gòu)效關(guān)系。其中,ISL-2呈現(xiàn)出最強(qiáng)的抗炎活性。機(jī)理研究表明(圖4):該分子能夠以Michael受體依賴的方式抑制 IKK/IκB-NFκB信號途徑實施抗炎活性。它遏制MAPKs活化和抑制IKK磷酸化,從而穩(wěn)定

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