胰高血糖素樣肽-1及其長效類似物的研究.pdf

1、糖尿病是人類健康的重要威脅，其中2型糖尿病占據(jù)患者總數(shù)的90％以上，病發(fā)過程會伴隨胰島素抵抗和β細(xì)胞功能障礙。胰高血糖素樣肽1（glucagon like peptide-1，GLP-1）是一種能夠增加胰島素分泌的葡萄糖依賴性促胰島素激素，僅在高血糖濃度時增加胰島素的分泌，而在正常血糖濃度時并無此作用；此外，GLP-1還能夠減緩β細(xì)胞凋亡，促進(jìn)其再生，為2型糖尿病的治療提供了新選擇。
　　β細(xì)胞對內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激極為敏感，在糖尿病的發(fā)生

2、過程中，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激介導(dǎo)的β細(xì)胞凋亡發(fā)揮了重要作用。本文通過研究毒胡蘿卜素(Thapsigargin，TG)引起INS-1細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)(endoplasmic reticulum stress，ER stress)，即未折疊蛋白反應(yīng)(unfolded protein response，UPR)，探索了GLP-1類似物L(fēng)iraglutide對參與未折疊蛋白反應(yīng)主要的信號分子的影響，在ER stress的誘導(dǎo)劑TG存在下共孵育Lirag

3、lutide可降低UPR中重要的信號分子表達(dá)，并且降低β細(xì)胞的死亡率，提示Liraglutide對β細(xì)胞有保護(hù)作用。
　　作為一種效果明確的2型糖尿病的治療藥物，人源GLP-1具有一定的治療前景，但其體內(nèi)半衰期只有2-5分鐘。因其極短的半衰期，人源GLP-1在臨床治療中受到極大限制。針對這一狀況，目前的研究主要針對延長內(nèi)源性或外源性GLP-1生物活性的藥物，主要分為GLP-1長效類似物(即GLP-1受體長效激動劑)藥物和二肽酶Ⅳ(

4、dipeptidyl peptidase Ⅳ，DPP Ⅳ，體內(nèi)一種可分解GLP-1的酶)抑制劑藥物，前一類藥物通過改變和保護(hù)特異性酶切位點(diǎn)，延長多肽的半衰期而達(dá)到長效作用，后一類藥物則是直接抑制體內(nèi)的DPP Ⅳ而延長GLP-1的作用時間。
　　本課題設(shè)計了一系列GLP-1類似物多肽，目的在于通過結(jié)構(gòu)修飾，既保留GLP-1原有的生物活性，又可延緩其被代謝。并從所設(shè)計的多肽中篩選出血漿中最穩(wěn)定的GLP-1類似物，通過一系列體內(nèi)實(shí)驗(yàn)，初