含氟菲啰啉類(lèi)氧釩配合物的合成、DNA相互作用及其抗癌活性研究.pdf

1、繼順鉑被開(kāi)發(fā)并成功運(yùn)用于臨床用以治療多種惡性腫瘤疾病以來(lái)，一系列鉑類(lèi)配合物被相繼設(shè)計(jì)、開(kāi)發(fā)出來(lái)并作為臨床療效確切的抗癌藥物。近年來(lái)，其他非鉑類(lèi)過(guò)渡態(tài)金屬配合物因具有良好的生物活性而備受眾多學(xué)者關(guān)注。其中，釩及其化合物因具有廣泛的抗菌、抗糖尿病、抗瘧、抗病毒等生物學(xué)效應(yīng)引起了人們廣泛的興趣。前期課題組合成了一系列不對(duì)稱(chēng)的希夫堿氧釩配合物，實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)具較大共軛芳香平面結(jié)構(gòu)的釩配合物有較強(qiáng)的DNA鍵合能力，同時(shí)具有較好的體外抗腫瘤活性及斷裂質(zhì)粒

2、DNA的能力。為了更進(jìn)一步的探討釩配合物的結(jié)構(gòu)與其生物活性的關(guān)系，本文設(shè)計(jì)以氨基硫脲和異吲哚酮類(lèi)希夫堿為主配體，通過(guò)在輔助配體咪唑菲啰啉不同位置上引入供電子取代基（羥基）和強(qiáng)吸電子取代基（三氟甲基），合成了9種新型希夫堿氧釩配合物，并初步研究了它們的生物活性。主要工作如下：
　　1.設(shè)計(jì)以硫代氨基脲類(lèi)希夫堿為主配體，通過(guò)在輔助配體咪唑菲啰啉的鄰、間、對(duì)位上引入供電子取代基（羥基），合成了三種含羥基取代的咪唑菲啰啉類(lèi)氧釩配合物，即[

3、VO(hntdtsc)(HPIP)](1)、[VO(hntdtsc)(m-HPIP)](2)和[VO(hntdtsc)(p-HPIP)](3)。采用元素分析、ESI-MS、電導(dǎo)率及紅外光譜對(duì)其結(jié)構(gòu)進(jìn)行表征。通過(guò)UV-Vis、熒光光譜滴定、粘度測(cè)試、熱變性實(shí)驗(yàn)及瓊脂糖凝膠電泳法研究了配合物與DNA的相互作用。實(shí)驗(yàn)表明，這些配合物均以插入方式與DNA作用，并能較好的斷裂質(zhì)粒DNA，其Kb值大小順序?yàn)椋?>3>2。本文還利用Fenton反應(yīng)測(cè)

4、試了三種新型釩配合物清除羥基自由基（·OH）的能力，結(jié)果顯示，這些釩配合物均能較好地清除·OH，在濃度為7μM時(shí)，清除率最大，分別達(dá)到65.5％、60.5%和68.5%。另外，采用MTT法評(píng)估了它們對(duì)宮頸癌細(xì)胞（CaSki和SiHa）、血癌細(xì)胞（K562和HepG2）和食管癌細(xì)胞（ECa9706和ECa109）的體外抗腫瘤活性。結(jié)果顯示，這三種配合物均能有效抑制上述癌細(xì)胞的增殖。值得注意的是，配合物1對(duì)測(cè)試腫瘤細(xì)胞的體外生長(zhǎng)抑制活性最好

5、，IC50值最低。
　　2.設(shè)計(jì)合成了三種新型含氟取代的咪唑菲啰啉類(lèi)氧釩配合物，即[VO(hntdtsc)(CF3PIP)](1)、[VO(hntdtsc)(m-CF3PIP)](2)和[VO(hntdtsc)(p-CF3PIP)](3)，采用光譜學(xué)和生物學(xué)方法初步探討了取代基的電子效應(yīng)及空間位阻對(duì)配合物生物活性的影響。運(yùn)用Fenton反應(yīng)測(cè)試了三種配合物體外清除羥基自由基的能力，發(fā)現(xiàn)含對(duì)位三氟甲基取代的氧釩配合物即配合物3清除羥

6、基自由基的能力最強(qiáng)。此外，實(shí)驗(yàn)表明配合物2和3能誘導(dǎo)ECa9706和ECa109細(xì)胞發(fā)生早、晚期凋亡并阻滯其細(xì)胞周期在G0/G1和S期。
　　3.通過(guò)保留含氟取代的咪唑菲啰啉配體，同時(shí)引入一個(gè)含N雜環(huán)結(jié)構(gòu)的異吲哚類(lèi)希夫堿化合物，設(shè)計(jì)合成了三種新型含氟取代的異吲哚酮類(lèi)希夫堿氧釩配合物，即[VO(Hbid)(CF3PIP)](1)、[VO(Hbid)(m-CF3PIP)](2)、[VO(Hbid)(p-CF3PIP)](3)，以此考察