新型抗抑郁藥的藥效學評價抗抑郁藥對大鼠應激性胃黏膜損傷的保護作用及其機制研究.pdf

1、抑郁癥是臨床上常見的疾病,各種抑郁癥的患病人數(shù)約占全球總人口的11％左右。抑郁癥已經成為自殺的主要原因之一?，F(xiàn)在臨床上療效較好的抗抑郁藥物均為進口藥物,為研究具有我國自主知識產權的新型抗抑郁藥物,本論文進行了三方面的研究:
　　 ①全化學合成新結構化合物:5-羥色胺(5-hydroxytryptamine,5-HT)和去甲腎上腺素(norepinephrine,NE)雙重再攝取抑制劑是目前臨床上治療抑郁癥效果最好的一類抗抑郁藥。

2、中國醫(yī)學科學院藥物研究所楊光中教授課題組在對不同結構類型的22種5-HT再攝取抑制劑和19種NE再攝取抑制劑研究的基礎上,采用計算機輔助設計技術建立了二者的藥效團模型,并設計合成了3種全新結構類型的225個化合物。所有化合物通過大鼠腦突觸體[3H]-5-HT再攝取抑制實驗和[3H]-NE再攝取抑制實驗進行了單一摩爾濃度水平(10-5mol/L)抑制百分率的測定,對抑制活性較強的82個化合物進了再攝取抑制實驗IC50測定以及單胺氧化酶(m

3、onoamine oxidase,MAO)活性抑制率測定。選出體外實驗中活性較好的17個化合物,通過小鼠懸尾實驗和小鼠強迫游泳實驗評價其抗抑郁活性,通過小鼠自由活動實驗鑒別是否具有精神興奮作用。體外實驗結果表明,225個新合成的5-HT和NE再攝取抑制劑類化合物中,有35個化合物能夠顯著抑制5-HT再攝取,18個化合物顯著抑制NE再攝取,5個化合物顯著抑制MAO活性；體內活性評價結果顯示,17個化合物中有5個化合物YQF0114、YYJ

4、0446、YQF0237、YYJ0318和YWH05011在10mg/Kg(i.p.)劑量下,在小鼠懸尾或小鼠強迫游泳實驗中明顯縮短小鼠不動時間,具有良好的抗抑郁活性。其中YQF0237抗抑郁作用最佳,具有研發(fā)成為新型抗抑郁藥的前景。
　　 ②天然植物提取物:基于中國豐富的天然藥物的使用基礎,有研究顯示青陽參總苷具有抗抑郁活性,我們評價了其同屬植物黔產民族藥隔山消(Cynanchumauriculatum)的有效部位及有效成分的

5、抗抑郁活性。由貴州師范大學楊慶雄教授課題組提供隔山消提取物,我們以鹽酸度洛西汀為陽性對照藥,采用大鼠腦突觸體[3H]-5-HT。再攝取抑制實驗在單一摩爾濃度水平(10-5mol/L)對6個隔山消提取物和20個單體化合物進行了[3H]-5-HT再攝取活性抑制率的測定；采用小鼠懸尾實驗和強迫游泳實驗對提取物進行了抗抑郁活性的測定,并通過小鼠自主活動實驗觀察其抗抑郁有效劑量下對中樞神經系統(tǒng)的影響。隔山消提取物中隔山消苷A(TG-A)和隔山消苷

6、B(TG-B)具有較強的抑制大鼠腦突觸體5-HT再攝取的作用,其IC50分別為5.2×10-6mol/L和5.0×10-6mol/L。體內活性評價結果顯示,與溶劑對照組相比,隔山消提取物TGC及其組分TGC-D和TGC-E(80 mg/kg,i.g.)能夠顯著縮短小鼠懸尾不動時間(P<0.05);TGC(80 mg/kg,i.g.)、TGC-D(80 mg/kg,i.g.)和TGC-E(20 mg/kg,i.g)能夠顯著縮短小鼠強迫游泳

7、的不動時間(P<0.05或P<0.01):TGC、TGC-D和TGC-E均未增加小鼠自主活動總路程,提示其在抗抑郁劑量的有效范圍內無中樞興奮作用。我們首次發(fā)現(xiàn)隔山消總苷TGC及其組分TGC-D和TGC-E在小鼠懸尾和小鼠強迫游泳實驗模型上有明確的抗抑郁作用,TGC-E(TG-A和TG-B的上游部位)的抗抑郁作用機制可能與5-HT再攝取抑制途徑相關。本研究為從隔山消中開發(fā)新型抗抑郁藥物提供了實驗依據(jù),對深度利用民族藥用植物資源具有重要意義

8、。
　　 ③老藥新適應證:在膽堿能受體拈抗劑東莨菪堿具有抗抑郁活性的臨床報道啟發(fā)下,本研究評價東莨菪堿在小鼠懸尾和強迫游泳模型上的抗抑郁活性及其有效劑量,并通過小鼠自主活動實驗觀察其抗抑郁有效劑量下對中樞神經系統(tǒng)的影響,通過小鼠跳臺實驗觀察其抗抑郁有效劑量下對學習記憶功能的影響。與溶劑對照組相比,東莨菪堿在0.1～0.4 mg/kg劑量下能夠顯著縮短小鼠懸尾實驗的不動時間(P<0.01或P<0.001),并顯著縮短小鼠強迫游泳實

9、驗的不動時間(P<0.001),且在跳臺實驗中對小鼠跳臺潛伏期和錯誤次數(shù)無明顯影響:0.1和0.2 mg/kg劑量下在自主活動實驗中對小鼠自主活動無明顯影響,0.4 mg/kg劑量下顯著增加小鼠自主活動。由此提示,東莨菪堿具有良好的抗抑郁作用,0.1和0.2 mg/kg是其抗抑郁的最佳有效劑量,且在此劑量下對學習記憶能力無損傷,其作用靶點可能與膽堿能系統(tǒng)有關,為今后以東莨菪堿為基礎研發(fā)新型抗抑郁藥物或基于膽堿能系統(tǒng)為靶點尋找和開發(fā)新型抗