洛伐他汀對HTL所致血管內(nèi)皮功能損傷的保護(hù)作用及機(jī)制探討.pdf

1、目的：探討洛伐他汀對同型半胱氨酸硫內(nèi)酯(Homocysteine Thiolactone，HTL)所致大鼠血管內(nèi)皮功能損傷的保護(hù)作用及機(jī)制。 方法：實(shí)驗(yàn)分為離體實(shí)驗(yàn)和在體實(shí)驗(yàn)(1)離體實(shí)驗(yàn)部分：按文獻(xiàn)方法制備大鼠離體胸主動(dòng)脈環(huán)，實(shí)驗(yàn)分10組①正常對照組；②洛伐他汀(40μmol/L)對照組；③HTL(30mmol/L)損傷組；④～⑥HTL(30mmol/L)+洛伐他汀(10，20，40 mnol/L)保護(hù)組；⑦HTL(30mmo

2、l/L)+洛伐他汀(40μmol/L)+L-N-硝基精氨酸甲酯(L-N-nitro-arginine methylester，L-NAME0.01mmol/L)組；⑧HTL(30mmol/L)+N-乙酰半胱氨酸(N-acetylcysteine，NAC 0.05 mmol/L)組；⑨HTL(30mmol/L)+左旋精氨酸(L-arginine，L-Arg 3 mmol/L)組；⑩HTL(30mmol/L)+超氧化物歧化酶(superox

3、ide dismutase，SOD 200U/m1)組。血管環(huán)與各處理因素共同孵育90 min，檢測乙酰膽堿(acetylcholine，ACh)誘導(dǎo)的內(nèi)皮依賴性舒張反應(yīng)(endothelium-dependent relaxation，EDR)和硝普鈉(sodium nitroprusside，SNP)誘導(dǎo)的非內(nèi)皮依賴性舒張反應(yīng)。同時(shí)檢測血管組織中的各項(xiàng)生化指標(biāo)。(2)在體實(shí)驗(yàn)部分：將42只雄性SD大鼠隨機(jī)分為7組(n=6)，分別接受

4、不同藥物灌胃8周。8周后放血處死動(dòng)物取胸主動(dòng)脈和血清標(biāo)本，檢測EDR及非內(nèi)皮依賴性舒張反應(yīng)，同時(shí)檢定血清中的各項(xiàng)生化指標(biāo)。 結(jié)果: (1)離體實(shí)驗(yàn)：HTL(30mmol/L)與血管環(huán)共孵90min，明顯抑制了ACh誘導(dǎo)的EDR，而對SNP誘導(dǎo)的非內(nèi)皮依賴性舒張反應(yīng)無明顯影響；HTL在抑制大鼠胸主動(dòng)脈EDR的同時(shí)，增加了血管組織中MDA的含量、降低了NO水平及SOD的活性；洛伐他汀(10，20，40μmol/L)呈濃度依賴性地減輕

5、了HTL對大鼠胸主動(dòng)脈EDR的抑制作用，洛伐他汀(40μmol/L)明顯抑制了HTL所致的血管組織中MDA含量的升高，減輕了HTL所致的NO水平、SOD活性的降低；NO合酶抑制劑L-NAME可部分取消洛伐他汀對血管EDR的保護(hù)作用；而L-Arg、NAC、SOD則能顯著減輕HTL對血管EDR的損傷作用、增加NO的水平及SOD的活性，減少血管組織中MDA含量。(2)在體實(shí)驗(yàn)：實(shí)驗(yàn)表明HTL灌胃8周后導(dǎo)致大鼠胸主動(dòng)脈的EDR降低，而對SNP誘

6、導(dǎo)的非內(nèi)皮依賴性舒張反應(yīng)無明顯影響，血清中NO水平、谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-Px)與SOD活性顯著降低、MDA含量及血管內(nèi)皮中NF-κBP65的表達(dá)增加；洛伐他汀呈劑量依賴性保護(hù)了HTL損傷的大鼠胸主動(dòng)脈EDR，顯著抑制了血管內(nèi)皮中NF-κBP65的表達(dá)；減輕了HIL對血清NO水平、GSH-Px與SOD活性的抑制，減少了血清MDA濃度的升高；各組大鼠血清脂蛋白水平無明顯變化。 結(jié)論: 洛伐他汀對外源性HTL所致的離體、在體大