非劣效驗(yàn)證中基于率差和率比的界值確定方法的比較.pdf

1、研究背景:
　　 在新藥和醫(yī)療器械的非劣效驗(yàn)證中，非劣效界值的確定一直存在爭(zhēng)議。ICHE10(InternationalConferenceonHarmonizationofTechnicalRequirementsforRegistrationofPharmaceuticalsforHumanUse)和CPMP(CommitteeForProprietaryMedicalProducts)對(duì)非劣效性界值標(biāo)準(zhǔn)的確定均提供了一個(gè)基

2、本的指導(dǎo)原則，即要使試驗(yàn)藥物療效既要優(yōu)于安慰劑以保證藥物的有效性，又要好到不差于陽(yáng)性對(duì)照藥，但缺乏具體的標(biāo)準(zhǔn)，因此如何確定合適的非劣效界值一直存在爭(zhēng)議。目前藥物和醫(yī)療器械的臨床試驗(yàn)如果設(shè)計(jì)陽(yáng)性對(duì)照并進(jìn)行非劣性驗(yàn)證，通常采用雙臂設(shè)計(jì)，即僅設(shè)置試驗(yàn)組和陽(yáng)性對(duì)照組。此時(shí)，試驗(yàn)藥組與安慰劑的療效差異只能參照陽(yáng)性對(duì)照的既往研究進(jìn)行間接比較。為此，Hung等人(2003)提出了考慮安慰劑效應(yīng)后，采用率比RR確定非劣效界值的方法，ChowandSha

3、o(2006)則提出了考慮安慰劑效應(yīng)后，采用率差RD確定非劣效界值的方法。兩種方法均考慮了安慰劑的療效，但同時(shí)又引出了另一個(gè)問(wèn)題，即在一個(gè)具體的非劣效試驗(yàn)中，選用率比和率差確定非劣效界值是否可以得到相似的Ⅰ類錯(cuò)誤和檢驗(yàn)效能？如果不能，哪種情況下應(yīng)選用率比確定非劣效界值，哪種情況下選用率差確定界值呢？針對(duì)此問(wèn)題，筆者查閱了大量國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)，尚未見(jiàn)到關(guān)于兩者異同之處的研究報(bào)道。
　　 研究目的:
　　 本研究擬基于二分類資料，

4、考慮成組和配對(duì)兩種設(shè)計(jì)類型，應(yīng)用SAS程序模擬比較非劣效驗(yàn)證中采用率差和率比確定非劣效界值的Ⅰ類錯(cuò)誤和檢驗(yàn)效能，為新藥臨床試驗(yàn)中非劣效界值的確定提供參考。
　　 方法:
　　 1.非劣效界值的確定:
　　 設(shè)Pc0，Pp0分別表示既往優(yōu)效性研究中陽(yáng)性對(duì)照組和安慰劑組臨床陽(yáng)性事件的發(fā)生率;Pc，Pp和Pt分別代表非劣效試驗(yàn)中陽(yáng)性對(duì)照組、安慰劑組和試驗(yàn)組臨床陽(yáng)性事件的發(fā)生率;假設(shè)效應(yīng)指標(biāo)均為高優(yōu)指標(biāo)，即:效應(yīng)指標(biāo)取值

5、越大，效應(yīng)越好;取值越小，效應(yīng)越差。
　　 (1)基于率差的非劣效界值確定方法:
　　 采用率差確定非劣效界值的基本思想是，試驗(yàn)藥物與安慰劑的療效差至少達(dá)到陽(yáng)性對(duì)照藥物與安慰劑的療效差的一定百分比（用f表示）。采用公式1計(jì)算:
　　 △rd=（1-f)(Pc0-Pp0）（公式1）
　　 式中△rd為基于率差的非劣效界值，(Pc0-Pp0)為既往研究中陽(yáng)性對(duì)照組和安慰劑組陽(yáng)性率的差值，可采用Meta分析構(gòu)建

6、的(Pc0-Pp0）的95％CI下限或點(diǎn)估計(jì)值，f為試驗(yàn)藥物與安慰劑的療效差至少達(dá)到陽(yáng)性對(duì)照藥物與安慰劑的療效差的百分比。為方便起見(jiàn)，基于率差的非劣效界值以下簡(jiǎn)稱RD界值。
　　 (2)基于率比的非劣效界值確定方法:
　　 采用率比確定非劣效界值的基本思想是，試驗(yàn)藥物相對(duì)于安慰劑的療效至少達(dá)到陽(yáng)性對(duì)照藥物相對(duì)于安慰劑療效的一定百分比（用f表示）。采用公式2計(jì)算:
　　 △rr=[Pc0/Pp0]1-f(公式2)<

7、br>　　 式中△rr為基于率比的非劣效界值，Pc0/Pp0為既往研究中陽(yáng)性對(duì)照組和安慰劑組陽(yáng)性率的比值，可采用Meta分析構(gòu)建的Pc0/Pp0的95％可信區(qū)間下限或點(diǎn)估計(jì)，f為試驗(yàn)藥物相對(duì)于安慰劑的療效至少達(dá)到陽(yáng)性對(duì)照藥物相對(duì)于安慰劑療效的百分比。為方便起見(jiàn)，基于率比的非劣效界值以下簡(jiǎn)稱RR界值。
　　 由于目前國(guó)內(nèi)外判斷新藥臨床非劣效性大多基于恒定假設(shè)（即假定非劣效試驗(yàn)中的試驗(yàn)條件與既往歷史研究相一致，保證陽(yáng)性對(duì)照組和安慰

8、劑的療效變化不大），使用傳統(tǒng)的假設(shè)檢驗(yàn)或可信區(qū)間方法進(jìn)行判斷。因此本次模擬均基于恒定假設(shè)，采用可信區(qū)間方法判斷非劣效性。
　　 1.成組設(shè)計(jì)模擬驗(yàn)證
　　 (1)Ⅰ類錯(cuò)誤的模擬
　　 參數(shù)設(shè)置:設(shè)Pc0為既往研究中陽(yáng)性對(duì)照組的陽(yáng)性率，分別取0.6，0.65，0.7，0.75...0.9，0.95;f分別取0.5，0.6，0.7，0.8;Pp0為既往研究安慰劑組的陽(yáng)性率，取為0.35;根據(jù)公式1和公式2分別計(jì)算基于

9、率差和率比的非劣效界值;設(shè)Pt為非劣效試驗(yàn)中試驗(yàn)組的陽(yáng)性率，其取值為0＜Pt＜min(Pc0-△rd，Pc0/△rr);樣本量n按照平衡設(shè)計(jì)考慮，分別取50、100、150...和500?？紤]不同f值、樣本量和陽(yáng)性對(duì)照組陽(yáng)性率的組合，采用SAS9.2軟件編程，從二項(xiàng)分布中抽樣，每種組合的模擬次數(shù)為100000次，對(duì)于RD界值，計(jì)算（Pt-Pc）可信區(qū)間下限大于-△rd的次數(shù)在總的模擬次數(shù)100000次中所占比例，即Ⅰ型錯(cuò)誤率;對(duì)于RR界

10、值，計(jì)算Pc/Pt的可信區(qū)間上限小于△rr的次數(shù)在總的模擬次數(shù)100000次中所占比例，即Ⅰ型錯(cuò)誤率。并計(jì)算兩種界值確定方法Ⅰ類錯(cuò)誤的相對(duì)比，以RR界值法的Ⅰ類錯(cuò)誤為參照。
　　 檢驗(yàn)方法:采用可信區(qū)間方法。
　　 1)基于率差的可信區(qū)間:
　　 按單側(cè)100(1-α)％可信度，計(jì)算出（Pt-Pc）可信區(qū)間的下限CL，若[CL，∞]完全在[-△rd，∞]范圍內(nèi)，或者CL＞-△rd，可下非劣效性的結(jié)論。
　　

11、 2)基于率比的可信區(qū)間:
　　 按單側(cè)100(1-α)％可信度，計(jì)算出Pc/Pt可信區(qū)間的上限Cu，若[-∞，Cu]完全在[-∞，△rr]范圍內(nèi)，或者Cu＜△rr，可下非劣效性的結(jié)論。
　　 (2)檢驗(yàn)效能的模擬
　　 參數(shù)設(shè)置:設(shè)Pc0為既往研究中陽(yáng)性對(duì)照組的陽(yáng)性率，分別取0.6，0.65，0.7，0.75...0.9，0.95;f分別取0.5，0.6，0.7，0.8;Pp0為既往研究安慰劑組的陽(yáng)性率，取為

12、0.35;根據(jù)公式1和公式2分別計(jì)算基于率差和率比的非劣效界值，設(shè)Pt為非劣效試驗(yàn)中試驗(yàn)組的陽(yáng)性率，其取值為兩種情形:(1)Pc-Pt≠0，試驗(yàn)組陽(yáng)性率取值為Pt＞max(Pc0-△rd，Pc0/△rr)，(2)Pt=Pc;樣本量n按照平衡設(shè)計(jì)考慮，分別取50、100、150...和500?？紤]不同f值、樣本量和對(duì)照組陽(yáng)性率的組合，采用SAS9.2軟件編程，從二項(xiàng)分布中抽樣，每種組合的模擬次數(shù)為100000次，對(duì)于RD界值，計(jì)算（Pt-

13、Pc）可信區(qū)間下限大于-△rd的次數(shù)在總的模擬次數(shù)100000次中所占比例，即檢驗(yàn)效能(1-β):對(duì)于RR界值，計(jì)算Pc/Pt的可信區(qū)間上限小于△rr的次數(shù)在總的模擬次數(shù)100000次中所占比例，即檢驗(yàn)效能（1-β）。并計(jì)算兩種界值確定方法檢驗(yàn)效能的相對(duì)比，以RR界值法的檢驗(yàn)效能為參照。
　　 檢驗(yàn)方法亦采用可信區(qū)間法。
　　 2.配對(duì)設(shè)計(jì)模擬驗(yàn)證
　　 (1)Ⅰ類錯(cuò)誤的模擬
　　 參數(shù)設(shè)置:設(shè)Pc0為既

14、往研究中陽(yáng)性對(duì)照組的陽(yáng)性率，分別取0.6，0.65，0.7，0.75...0.9，0.95;f分別取0.5，0.6，0.7，0.8;Pp0為既往研究安慰劑組的陽(yáng)性率，取為0.35;根據(jù)公式1和公式2分別計(jì)算基于率差和率比的非劣效界值;設(shè)Pt為非劣效試驗(yàn)中試驗(yàn)組的陽(yáng)性率，其取值為0＜Pt＜min（Pc0-△rd，Pc0/△rr）;樣本量n分別取50、100、l50...和500?？紤]不同f值、樣本量和陽(yáng)性對(duì)照組陽(yáng)性率的組合，采用SAS9.

15、2軟件編程，從二項(xiàng)分布中抽樣，每種組合的模擬次數(shù)為100000次，對(duì)于RD界值，計(jì)算（Pt-Pc）可信區(qū)間下限大于-△rd的次數(shù)在總的模擬次數(shù)100000次中所占比例，即Ⅰ型錯(cuò)誤率;對(duì)于RR界值，計(jì)算Pc/Pt的可信區(qū)間上限小于△rr的次數(shù)總的模擬次數(shù)100000次中所占比例，即Ⅰ型錯(cuò)誤率。并計(jì)算兩種界值確定方法Ⅰ類錯(cuò)誤的相對(duì)比，以RR界值法的Ⅰ類錯(cuò)誤為參照。
　　 檢驗(yàn)方法:采用可信區(qū)間法。除可信區(qū)間的計(jì)算公式與成組設(shè)計(jì)不同外

16、，其余與成組設(shè)計(jì)相似。
　　 (2)檢驗(yàn)效能的模擬
　　 參數(shù)設(shè)置:設(shè)Pc0為既往研究中陽(yáng)性對(duì)照組的陽(yáng)性率，分別取0.6，0.65，0.7，0.75...0.9，0.95;f分別取0.5，0.6，0.7，0.8;Pp0為既往研究安慰劑組的陽(yáng)性率，取為0.35;根據(jù)公式l和公式2分別計(jì)算基于率差和率比的非劣效界值，設(shè)Pt為非劣效試驗(yàn)中試驗(yàn)組的陽(yáng)性率，其取值為兩種情形:(1)Pc-Pt≠0，試驗(yàn)組陽(yáng)性率取值為Pt＞max(P

17、c0-△rd，Pc0/△rr)，(2)Pt=Pc;樣本量n分別取50、100、l50...和500?？紤]不同f直、樣本量和陽(yáng)性對(duì)照組陽(yáng)性率的組合，采用SAS9.2軟件編程，從二項(xiàng)分布中抽樣，每種組合的模擬次數(shù)為100000次，對(duì)于RD界值，計(jì)算(Pt-Pc)可信區(qū)間下限大于-△rd的次數(shù)在總的模擬次數(shù)100000次中所占比例，即檢驗(yàn)效能（1-β）;對(duì)于RR界值，計(jì)算Pc/Pt的可信區(qū)間上限小于△rr的次數(shù)總的模擬次數(shù)100000次中所占

18、比例，即檢驗(yàn)效能（1-β）。并計(jì)算兩種界值確定方法檢驗(yàn)效能的相對(duì)比，以RR界值法的檢驗(yàn)效能為參照。
　　 檢驗(yàn)方法亦采用可信區(qū)間法。
　　 結(jié)果:
　　 (1)成組設(shè)計(jì):從Ⅰ類錯(cuò)誤的角度看，不同f和Pc0組合下兩種界值確定方法的Ⅰ類錯(cuò)誤比較，RD界值的Ⅰ類錯(cuò)誤率均在檢驗(yàn)水準(zhǔn)0.025以下，并隨陽(yáng)性對(duì)照組陽(yáng)性率的增大而逐漸減小，其減小趨勢(shì)比較平穩(wěn);n=50時(shí)，RR界值的一類錯(cuò)誤在Pc0＜0.8時(shí)在檢驗(yàn)水準(zhǔn)0.025

19、的水平線附近波動(dòng);當(dāng)Pc0＞0.8時(shí)稍高于0.025水平線，但波動(dòng)幅度不大;當(dāng)n＞50時(shí)RR界值的一類錯(cuò)誤則趨于平穩(wěn)，圍繞0.025的檢驗(yàn)水準(zhǔn)上下波動(dòng);兩種界值確定方法的Ⅰ類錯(cuò)誤比較，RD界值的Ⅰ類錯(cuò)誤不論樣本量和f取值如何，均小于RR界值的Ⅰ類錯(cuò)誤，并隨著陽(yáng)性率的增大，兩者的差距也逐漸增大。不同f和樣本量組合下兩種界值確定方法的Ⅰ類錯(cuò)誤比較，不管f取值如何，n=50時(shí)，RR界值的Ⅰ類錯(cuò)誤均在0.025的檢驗(yàn)水準(zhǔn)附近波動(dòng)，當(dāng)樣本量增大時(shí)

20、，其Ⅰ類錯(cuò)誤有逐漸減小的趨勢(shì);不同樣本量和f值組合下，RD界值的Ⅰ類錯(cuò)誤始終小于RR界值的Ⅰ類錯(cuò)誤，在0.025的檢驗(yàn)水準(zhǔn)之下，兩者的Ⅰ類錯(cuò)誤差距隨樣本量的增大稍有增大，但增大趨勢(shì)不明顯。
　　 從檢驗(yàn)效能的角度看，Pc-Pt≠0，樣本量分別為50、100和150時(shí)，不同f取值下，RD界值和RR界值隨陽(yáng)性對(duì)照組陽(yáng)性率變化的檢驗(yàn)效能?？梢?jiàn)RD界值的檢驗(yàn)效能始終小于RR界值的檢驗(yàn)效能;兩者的檢驗(yàn)效能均隨陽(yáng)性對(duì)照組陽(yáng)性率的增大而逐漸增

21、大，其中RR界值的增大幅度更加明顯。兩者檢驗(yàn)效能的差距也隨對(duì)照組陽(yáng)性率的增大逐漸增大。Pt=Pc，樣本量分別為50、100和150時(shí)，不同f取值下，RD界值的檢驗(yàn)效能始終小于RR界值的檢驗(yàn)效能;兩者的檢驗(yàn)效能均隨陽(yáng)性對(duì)照組陽(yáng)性率的增大而逐漸增大。本次模擬發(fā)現(xiàn)一個(gè)有意思的現(xiàn)象:即不同樣本量取值時(shí)，兩者檢驗(yàn)效能的差距隨陽(yáng)性對(duì)照組陽(yáng)性率的增大呈現(xiàn)先增大后減小的趨勢(shì)，其開(kāi)始減小時(shí)對(duì)應(yīng)的陽(yáng)性對(duì)照組的陽(yáng)性率因不同樣本量和f值的不同而不同，樣本量越大

22、，f取值越小，兩者檢驗(yàn)效能的差距開(kāi)始減小時(shí)對(duì)應(yīng)的Pc0越小。不同f和樣本量組合下兩種界值確定方法的檢驗(yàn)效能比較，不同f值下兩者的檢驗(yàn)效能均隨樣本量的增大而增大。f=0.5，n＞=100時(shí)，f=0.6，n＞=200時(shí)，f=0.7，n＞=350時(shí)，兩者檢驗(yàn)效能比值基本接近1，f=0.8時(shí)，樣本量取500時(shí)兩者檢驗(yàn)效能比值為0.8442，說(shuō)明兩者檢驗(yàn)效能亦非常接近。
　　 (2)配對(duì)設(shè)計(jì):從Ⅰ類錯(cuò)誤的角度看，不同f和Pc0組合下兩種界

23、值確定方法的Ⅰ類錯(cuò)誤比較，RD界值的Ⅰ類錯(cuò)誤均在檢驗(yàn)水準(zhǔn)0.025以下，并隨陽(yáng)性對(duì)照組陽(yáng)性率的增大而逐漸減小，其減小趨勢(shì)比較平穩(wěn);n＜50時(shí)，RR界值的Ⅰ類錯(cuò)誤大都在檢驗(yàn)水準(zhǔn)0.025的水平線以上波動(dòng)，隨樣本量增大，其Ⅰ類錯(cuò)誤曲線逐漸趨于0.025的水平線以下。兩者Ⅰ類錯(cuò)誤比較，不同f取值下，RR界值的Ⅰ類錯(cuò)誤有隨對(duì)照組陽(yáng)性率逐漸增大的趨勢(shì)，而RD界值Ⅰ類錯(cuò)誤則有隨對(duì)照組陽(yáng)性率緩慢減小的趨勢(shì)，兩者Ⅰ類錯(cuò)誤差別也隨對(duì)照組陽(yáng)性率的增大而逐漸

24、增大，RR界值的Ⅰ類錯(cuò)誤始終高于RD界值，但比后者更接近0.025的檢驗(yàn)水準(zhǔn)。不同f和樣本量組合下兩種界值確定方法的Ⅰ類錯(cuò)誤比較，不管f取值如何，兩者的Ⅰ類錯(cuò)誤均隨樣本量的增大逐漸減小，兩者Ⅰ類錯(cuò)誤的差距亦隨樣本量的增大逐漸減小。
　　 從檢驗(yàn)效能的角度看，Pc-Pt≠0，樣本量分別取50、100、150和200時(shí)，不f取值下，RD界值和RR界值隨陽(yáng)性對(duì)照組陽(yáng)性率變化的檢驗(yàn)效能?？梢?jiàn)RD界值的檢驗(yàn)效能始終小于RR界值的檢驗(yàn)效能;

25、兩者的檢驗(yàn)效能均隨對(duì)照組陽(yáng)性率的增大而緩慢增大，其中RR界值的增大幅度更加明顯。兩者檢驗(yàn)效能的差距也隨對(duì)照組陽(yáng)性率的增大逐漸增大。Pt=Pc，樣本量分別取50、100、150和200時(shí)，不f取值下，RD界值的檢驗(yàn)效能始終小于RR界值的檢驗(yàn)效能;兩者的檢驗(yàn)效能均隨陽(yáng)性對(duì)照組陽(yáng)性率的增大而逐漸增大。Pt=Pc時(shí)，與成組設(shè)計(jì)模擬結(jié)果類似，配對(duì)設(shè)計(jì)下亦存在如下現(xiàn)象:即不同樣本量取值時(shí)，兩者檢驗(yàn)效能的差距隨陽(yáng)性對(duì)照組陽(yáng)性率的增大呈現(xiàn)先增大后減小的

26、趨勢(shì)，其開(kāi)始減小時(shí)對(duì)應(yīng)的陽(yáng)性對(duì)照組的陽(yáng)性率因不同樣本量和f值的不同而不同，樣本量越大，f取值越小，兩者檢驗(yàn)效能的差距開(kāi)始減小時(shí)對(duì)應(yīng)的Pc0越小。
　　 結(jié)論:
　　 本文通過(guò)SAS模擬，考慮了成組設(shè)計(jì)和配對(duì)設(shè)計(jì)下，不同樣本量，陽(yáng)性率取值和f取值的組合，比較基于率差和率比確定非劣效界值的Ⅰ類錯(cuò)誤和檢驗(yàn)效能，以期為臨床試驗(yàn)非劣效界值的選擇提供參考。結(jié)果顯示不論成組設(shè)計(jì)還是配對(duì)設(shè)計(jì)，從Ⅰ類錯(cuò)誤和檢驗(yàn)效能的模擬結(jié)果綜合來(lái)看，得出

27、以下結(jié)論:
　　 (1)從統(tǒng)計(jì)性能的角度，Ⅰ型錯(cuò)誤率越接近檢驗(yàn)水準(zhǔn)（本例取0.025），檢驗(yàn)效能越高，說(shuō)明此種方法越可靠和穩(wěn)健，效率越高。研究顯示RR界值法的統(tǒng)計(jì)性能優(yōu)于RD界值法，即采用率比確定非劣效界值較好，尤其在f較大(≥0.8)以及樣本量較小(＜50)的情況下。
　　 (2)從實(shí)際應(yīng)用角度，期望Ⅰ類錯(cuò)誤越小越好，這樣可以拒絕藥效達(dá)不到要求的藥物，以保障患者的健康和利益。模擬結(jié)果顯示RD界值法的Ⅰ類錯(cuò)誤始終小于RR