ALK5抑制劑的設(shè)計(jì)與合成研究.pdf

1、各種癌癥、重要臟器的纖維化病變等疾病是人類的主要死因和醫(yī)藥資源的主要消耗者。研究表明，TGFβ信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo)與纖維化疾病的發(fā)生及癌細(xì)胞的侵入和轉(zhuǎn)移高度相關(guān)，而TGFβ信號(hào)通路中的重要節(jié)點(diǎn)Type Ⅰ受體(ALK5)是治療這些疾病的理想靶標(biāo)。 許多制藥公司都開(kāi)發(fā)了以ALK5為靶點(diǎn)的小分子抑制劑。其中，葛蘭素一史克公司合成了一系列三芳基取代的咪唑類化合物，從中發(fā)現(xiàn)化合物SB-431542對(duì)ALK5的IC<,50>=0.094μmol·L

2、<'-1>，有望成為有效的ALK5抑制劑類藥物。 利用已有的基于ALK5激酶功能區(qū)的晶體結(jié)構(gòu)，參照p38-MAP激酶與SB203580復(fù)合物的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，將已知的陽(yáng)性化合物SB-431542與ALK5激酶功能區(qū)對(duì)接，得到SB-431542/ALK5復(fù)合物的模型。在分析兩者結(jié)合模式的基礎(chǔ)上，設(shè)計(jì)合成了2，4，5-三芳基取代咪唑和2，4，5-三取代-1，3-硒唑兩類共21個(gè)化合物。經(jīng)<'1>H-NMR、MS等光譜鑒定，確證了它們的化學(xué)