基于Hedgehog信號通路抑制劑的設(shè)計及合成.pdf

1、在胚胎發(fā)育過程中，Hedgehog信號通路在細(xì)胞分化、組織發(fā)育及器官形成中扮演重要角色。在成年人體中，Hedgehog信號通道主要處于沉睡狀態(tài)，但是在組織生長以及自我修復(fù)異常時，Hedgehog通路有可能被激活。隨著對腫瘤深入研究，眾多證據(jù)表明腫瘤的發(fā)生與Hedgehog信號通路的異常存在密切關(guān)系，比如偶發(fā)基底細(xì)胞癌、髓母細(xì)胞瘤、小細(xì)胞肺癌以及胃腸道癌癥等疾病有關(guān)。Erivedge(GDC-0449)膠囊于2012年1月30號被美國食品

2、與藥物管理局(FDA)批準(zhǔn)上市，用于治療基底細(xì)胞癌，這是有史以來第一個被批準(zhǔn)用于治療基底細(xì)胞癌的藥物。GDC-0449是Hedgehog通路抑制劑，它是通過結(jié)合并抑制7次跨膜蛋白Smoothened(Smo)阻止信號傳導(dǎo)。
　　本文首先對Hedgehog信號通路以及其信號通路抑制劑進(jìn)行了綜述，在文獻(xiàn)的基礎(chǔ)上通過三種途徑合成出了GDC-0449，其中第一種和第二種途徑運用的是傳統(tǒng)的negishi耦合反應(yīng)，第三種途徑運用在鈀催化作用下

3、進(jìn)行的C-H活化，此方法操作方便、簡單，并且這一方法無文獻(xiàn)報道。本論文通過對其中關(guān)鍵一步negishi反應(yīng)進(jìn)行單因素分析方法得出了其最佳反應(yīng)條件，其最佳反應(yīng)配料比是n(2-溴吡啶)：n(丁基鋰)：n(氯化鋅)：n(GDC-004)：n(四三苯基膦鈀)=1:1.1:1.5:0.5:0.025，反應(yīng)時間為1天。最后通過分析先導(dǎo)化合物GDC-0449的構(gòu)效關(guān)系，設(shè)計并合成了YSW-004，目前正在生物實驗中，新化合物結(jié)構(gòu)經(jīng)1H-NMR及MS確