ALK5抑制劑對兔濾過性手術(shù)后濾過道瘢痕化的抑制及其機(jī)制的研究.pdf

1、復(fù)旦大學(xué)博士學(xué)位論文ALK5抑制劑對兔濾過性手術(shù)后濾過道瘢痕化的抑制及其機(jī)制的研究姓名：肖以欽申請學(xué)位級別：博士專業(yè)：眼科學(xué)指導(dǎo)教師：葉紋20070412復(fù)旦大學(xué)博士學(xué)位論文ALK5抑制劑對兔濾過性手術(shù)后濾過道瘢痕化的抑制及其機(jī)制的研究中文摘要濾過性手術(shù)是目前臨床上常用的抗青光眼術(shù)式，而濾過道瘢痕形成是導(dǎo)致濾過性手術(shù)失敗的主要原因。青光眼濾過性手術(shù)聯(lián)合使用抗代謝藥物，如五氟脲嘧啶(5FU)、絲裂霉素(mitomycin，刪C)等，可以減

2、少術(shù)后濾過道瘢痕形成，提高手術(shù)的成功率。但是抗代謝藥物的使用，也導(dǎo)致術(shù)后低眼壓、濾過泡滲漏等并發(fā)癥增多，因此需要探索更加安全有效的治療方法。人結(jié)膜下Tenon’s囊成纖維細(xì)胞(humantenon’scapsulefibroblast，HTF)是存在于結(jié)膜下結(jié)締組織內(nèi)的一種未分化的間葉細(xì)胞。手術(shù)或損傷后，成纖維細(xì)胞(fibroblast，F(xiàn)8)表型轉(zhuǎn)化成肌成纖維細(xì)胞(myofibroblast，MF)啟動(dòng)了瘢痕反應(yīng)。在傷口閉合和上皮化生

3、后，MF持續(xù)存在導(dǎo)致肉芽組織的持續(xù)形成，是病理性瘢痕形成的重要原因。不同的研究證實(shí)：HTF轉(zhuǎn)化為IIF，過度合成膠原纖維等細(xì)胞外基質(zhì)成分，是青光眼濾過術(shù)后濾過道瘢痕化的關(guān)鍵。轉(zhuǎn)化生長因子一p(Transforminggrowthfactor—p，TGF一13)是誘導(dǎo)HTF轉(zhuǎn)化為MF最重要的細(xì)胞因子。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，TGFB2抗體能夠抑制濾過性手術(shù)后濾過道的瘢痕形成。TGF—B具有多種功能，如調(diào)節(jié)增殖、誘導(dǎo)轉(zhuǎn)化、凋亡以及促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)的合成等

4、，在配體水平阻斷TGFB可能會(huì)削弱其在結(jié)膜傷口愈合過程中的有益作用。另外，TGF—B的3種單體具有類似的功能，阻斷1種單體并不能完全阻斷TGFp的作用。而不同的TGF_p單體均通過同樣信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路介導(dǎo)其生物學(xué)功能，因此在信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路水平阻斷TGF_B的作用具有更多的優(yōu)勢?；罨厥荏w樣激酶5(activinreceptor—likekinase5，ALK5)是TG卜B信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的關(guān)鍵性節(jié)點(diǎn)，抑制了ALK5與底物的結(jié)合或ALK5對底物的磷酸化

5、作用就可以阻斷信號向細(xì)胞核的轉(zhuǎn)導(dǎo)。SB431542是一種強(qiáng)大的ALK5抑制劑，可以選擇性的抑制ALK5。本課題主要研究ALK5抑制劑(S曠431542)對兔濾過性手術(shù)后濾過道瘢痕化的抑制作用，在細(xì)胞水平探索其作用機(jī)制及可能的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。這方面的實(shí)驗(yàn)研究將為抑制青光眼濾過術(shù)后濾過道瘢痕化提供理論依據(jù)。目的；(1)應(yīng)用濾過性手術(shù)建立兔濾過道瘢痕化動(dòng)物模型，以此為研究對象，觀察ALKfi抑制劑一SB431542對濾過術(shù)后濾過道瘢痕化的抑制作