1、蛋白酪氨酸激酶(Protein tyrosine kinase,PTK)是一類催化ATP上γ-磷酸轉(zhuǎn)移到蛋白酪氨酸殘基上的激酶,能催化多種底物蛋白酪氨酸殘基磷酸化,在細(xì)胞生長、增殖、分化中具有重要作用。蛋白酪氨酸激酶是多種腫瘤最常見的生長因子受體,抑制其活性可破壞腫瘤細(xì)胞的信號傳導(dǎo),抑制腫瘤細(xì)胞增殖和新生血管形成,而對正常細(xì)胞的影響較小,這與傳統(tǒng)的化學(xué)治療藥物相比是很大的優(yōu)勢,因此,蛋白酪氨酸激酶是當(dāng)今腫瘤化學(xué)治療的熱門靶點,其抑制劑是
2、抗腫瘤研究的重要方向。
本研究的目的是設(shè)計和合成新型的蛋白酪氨酸激酶抑制劑,通過篩選獲得具有一定活性和自主知識產(chǎn)權(quán)的化合物,用于進(jìn)一步的活性研究。本文主要進(jìn)行了以下方面的工作:
1、運用定量構(gòu)效關(guān)系(QSAR)的方法研究了2-吲哚酮類血管內(nèi)皮生長因子受體-2(VEGFR-2)蛋白酪氨酸激酶抑制劑的定量構(gòu)效關(guān)系,以定量構(gòu)效關(guān)系研究的結(jié)構(gòu)為指導(dǎo),結(jié)合已有的苯并咪唑類蛋白酪氨酸激酶抑制劑的構(gòu)效關(guān)系研究結(jié)果,設(shè)計出了一系列結(jié)
3、構(gòu)新穎、未見報導(dǎo)的新型VEGFR-2蛋白酪氨酸激酶抑制劑,組建成虛擬化合物庫。
2、將新型VEGFR-2蛋白酪氨酸激酶抑制劑分子用分子對接軟件DOCK6.0與人的VEGFR-2蛋白酪氨酸激酶進(jìn)行分子對接研究。通過對接能量大小的比較,篩選出活性較高的10個小分子,分析了抑制劑分子與受體的結(jié)合位點的情況。
3、以取代苯胺為原料,經(jīng)成肟、合環(huán)成靛紅、水合肼還原等反應(yīng)合成了一系列2-吲哚酮衍生物,優(yōu)化了合成條件,積累了合成此