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1、目的:以拉帕替尼為先導(dǎo)化合物,進行結(jié)構(gòu)修飾,設(shè)計并合成了一系列化合物,對其藥理活性進行初步總結(jié),旨在發(fā)現(xiàn)新的抗腫瘤藥物。
方法:(1)目標(biāo)化合物的設(shè)計方法:在表皮生長因子受體家族信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機制原理的指導(dǎo)下,通過對4-苯胺喹唑啉類酪氨酸激酶小分子抑制劑的構(gòu)效關(guān)系歸納,汲取己知有效藥物部位的結(jié)構(gòu)特征。同時,對先導(dǎo)化合物拉帕替尼與 EGFR晶體結(jié)合位點進行分析,進而設(shè)計目標(biāo)化合物。首先,在4-苯氨基的3’,4’位連結(jié)較大基團和環(huán)合4-
2、苯氨基的3’,4’位。其次,使用嘌呤母核取代喹唑啉母核。最后,保持拉帕替尼基本骨架不變,在喹唑啉6位末端 NH上連接不同氨基酸。利用計算機輔助設(shè)計Schrodinger軟件,對拉帕替尼,目標(biāo)化合物7的R構(gòu)型對映體和目標(biāo)化合物22進行理論計算和晶體結(jié)合模型分析。
(2)目標(biāo)化合物的合成方法:首先,對每個系列的目標(biāo)化合物進行逆合成分析,把目標(biāo)化合物切斷成簡單的合成子并作等價物轉(zhuǎn)換。其次,根據(jù)逆合成分析結(jié)果,參考有機反應(yīng)原理,合成每
3、一反應(yīng)步驟中間體及最終的目標(biāo)化合物。
結(jié)果:(1)共合成了A、B、C、D、E五個系列58個化合物,其中24個為目標(biāo)化合物,均未見文獻報道,其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H-NMR和MS確證。酶活性篩選結(jié)果表明,部分目標(biāo)化合物具有較強的抑制EGFR激酶的活性且理化性質(zhì)優(yōu)于拉帕替尼。
(2)總結(jié)了4-氨基喹唑啉母核不同位點的構(gòu)效關(guān)系,對拉帕替尼與EGFR晶體結(jié)合位點進行分析并利用計算機輔助設(shè)計Schrodinger軟件,完成目標(biāo)化合物7的R
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