2023年全國碩士研究生考試考研英語一試題真題(含答案詳解+作文范文)_第1頁
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文檔簡介

1、骨肉瘤是兒童及青少年最常見的骨的原發(fā)性惡性腫瘤,其發(fā)生率為每百萬人口中4至5例,各種族間無差異。目前臨床治療骨肉瘤的化療藥物仍以阿霉素(ADM)、順鉑(DDP)、和大劑量的甲氨蝶嶺(MTX)為主,其他還有近年來應(yīng)用的異環(huán)磷酰胺(IFO)等。雖然化療明顯改善骨肉瘤患者的預后,并且近年來骨肉瘤的治療取得了一定進展。但近二十多年來骨肉瘤患者的5年生存率仍徘徊在60%上下。在過去的20年中,新的化療藥層出不窮,如肺癌在新藥物的使用下療效明顯改善

2、。但是少有發(fā)現(xiàn)抗骨肉瘤的新藥。僅Navid F發(fā)現(xiàn)聯(lián)合應(yīng)用吉西他濱和紫杉萜治療骨與軟組織肉瘤轉(zhuǎn)移患者,有良好的抗腫瘤作用及耐受性。因此,開發(fā)新的高效低毒的抗骨肉瘤藥物或新的化療增效藥,是目前骨肉瘤治療中的重要課題。
   小檗胺(Berbamine)是從小檗屬植物的根莖中提取的一種藥物。近年來,研究發(fā)現(xiàn)小檗胺對肝癌細胞(SMMC7721)、宮頸癌細胞(Hela)、白血病細胞(K562和HL-60)等都有抑制增殖作用,但是小檗胺對

3、骨肉瘤作用的研究還未見報道。為近一步提高抗腫瘤作用,通過結(jié)構(gòu)修飾化學合成了新型小檗胺衍生物BBD24。因此,本論文以小檗胺衍生物BBD24為切入點,旨在研究小檗胺衍生物BBD24體內(nèi)外抗骨肉瘤的作用及其機制。MTT實驗結(jié)果表明,BBD24能顯著抑制骨肉瘤細胞系MNNG/HOS和MG63的生長,并且呈劑量依賴性和時間依賴性。進一步研究了BBD24對骨肉瘤細胞增殖抑制的分子機制發(fā)現(xiàn),可以誘導骨肉瘤細胞發(fā)生凋亡、壞死和自噬。為了明確小檗胺類化

4、合物在細胞內(nèi)的分布,我們應(yīng)用生物素標記的小檗胺和免疫熒光技術(shù)對小檗胺在人MNNG/HOS骨肉瘤細胞內(nèi)的分布進行動態(tài)示蹤和觀察后發(fā)現(xiàn),隨著作用時間的延長,小檗胺的分布逐漸向細胞核周邊的胞漿集中,并且48小時在細胞核內(nèi)也可見紅色熒光,提示小檗胺有可能進入細胞核內(nèi),發(fā)揮抗腫瘤活性。進一步對增殖相關(guān)的多個信號通路的研究發(fā)現(xiàn),BBD24下調(diào)入骨肉瘤MNNG/HOS細胞Wnt/β-catenin信號通路和NF-KB信號通路。對BBD24和臨床常用的

5、骨肉瘤化療藥物順鉑聯(lián)合作用骨肉瘤細胞系MNNG/HOS發(fā)現(xiàn),二者具有協(xié)同作用。
   本實驗收集了8例骨肉瘤患者原代標本,通過MTT測定后發(fā)現(xiàn),小檗胺衍生物BBD24可以有效殺傷原代骨肉瘤細胞,且呈現(xiàn)明顯的劑量依賴性,IC50基本在1.0-2.0μg/ml。我們同時收集了4例正常人外周血單個核細胞標本,BBD24對正常細胞的毒性實驗提示IC50基本在8.0-10.0μg/ml,明顯低于骨肉瘤患者原代細胞。
   小檗胺衍

6、生物BBD24對裸鼠骨肉瘤移植模型的作用實驗,以3×10?/0.2ml細胞濃度接種于背部肩胛附近皮下,造模成功率為100%,接種24h后開始給藥,給藥時間及劑量為小檗胺衍生物BBD2410mg/kg,灌胃,一天兩次,連續(xù)給藥20天。結(jié)果顯示,BBD24可以顯著抑制MNNG/HOS移植瘤,且對BALB/c-nu/nu裸鼠沒有任何可見的毒副反應(yīng)。
   本研究表明小檗胺衍生物BBD24具有顯著地體內(nèi)外抗骨肉瘤作用,提示其具有一定的臨

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