心室肌細(xì)胞的鈣循環(huán)建模與仿真.pdf

1、鈣離子是心臟正常工作中極為重要、不可或缺的關(guān)鍵離子，深刻的影響著心臟的電興奮、肌肉收縮、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和基因表達(dá)等一系列生理過(guò)程，是心臟興奮收縮耦聯(lián)過(guò)程中連接電學(xué)和力學(xué)的關(guān)鍵橋梁和紐帶。目前心臟鈣循環(huán)的確切機(jī)制仍存在很多疑點(diǎn)和爭(zhēng)議。應(yīng)用數(shù)學(xué)的語(yǔ)言和方法對(duì)心臟鈣循環(huán)進(jìn)行建模仿真，對(duì)于探索心臟鈣循環(huán)內(nèi)在機(jī)制、研究分析心臟疾病中的鈣循環(huán)相關(guān)病理機(jī)制具有重要的理論價(jià)值和應(yīng)用價(jià)值。本文深入分析鈣循環(huán)的內(nèi)在規(guī)律和特征，建立了亞細(xì)胞水平上的微觀鈣循環(huán)模型和

2、跨尺度復(fù)合鈣循環(huán)模型，并在鈣循環(huán)模型中引入新概念，為心臟疾病尤其是心力衰竭的機(jī)制研究提供了有力的模型支持和理論分析。本文涉及心肌細(xì)胞鈣循環(huán)的生理學(xué)基礎(chǔ)，鈣循環(huán)建模仿真，病生理機(jī)制研究，主要研究?jī)?nèi)容和結(jié)論如下：
　　 (1)鈣循環(huán)模型的研究進(jìn)展和心臟鈣循環(huán)的理論知識(shí)
　　 回顧了國(guó)際上鈣循環(huán)領(lǐng)域相關(guān)數(shù)學(xué)模型的分類(lèi)和最新研究進(jìn)展，系統(tǒng)的介紹了鈣循環(huán)所依賴(lài)的肌細(xì)胞解剖結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)，心肌細(xì)胞電興奮、肌肉收縮以及在興奮收縮耦聯(lián)中起橋梁

3、作用的鈣循環(huán)過(guò)程，著重介紹了鈣循環(huán)的局部控制理論，以及鈣離子通道特性和肌質(zhì)網(wǎng)鈣庫(kù)釋放和攝取，并詳細(xì)描述了胞內(nèi)鈣釋放事件(鈣火花和鈣波)的基本特征和內(nèi)在機(jī)制。
　　 (2)亞細(xì)胞水平的微觀鈣循環(huán)建模
　　 在胞內(nèi)Ca2+反應(yīng)-擴(kuò)散系統(tǒng)的基礎(chǔ)上，建立了更符合心室肌細(xì)胞微觀解剖結(jié)構(gòu)、并使用吸收邊界條件的二維時(shí)空鈣循環(huán)模型，用以模擬仿真亞細(xì)胞水平上的鈣火花、鈣波等基本鈣信號(hào)，并對(duì)這些鈣信號(hào)進(jìn)行定量分析。此外，應(yīng)用本模型研究分析心

4、臟病理?xiàng)l件下心室肌細(xì)胞內(nèi)鈣信號(hào)異常和鈣平衡紊亂現(xiàn)象，仿真結(jié)果顯示RyR簇不穩(wěn)定和/或靜息[Ca2+]i升高將促進(jìn)自發(fā)性鈣波的形成，并加速其傳播，而鈣漏流和SR鈣泵功能的影響較小，說(shuō)明鈣波的演變過(guò)程是由多重因素調(diào)控的。
　　 (3)Rogue RyR對(duì)心衰鈣循環(huán)的影響
　　 本文將“rogue RyR”通道整合進(jìn)入二維時(shí)空微觀鈣循環(huán)數(shù)學(xué)模型，模擬仿真心衰時(shí)SR鈣庫(kù)部分卸載情況下的鈣循環(huán)特點(diǎn)。仿真結(jié)果顯示rogue RyR通

5、道能夠以鈣夸克的形式增大靜息期SR鈣漏流；當(dāng)SR鈣庫(kù)容量減小時(shí)，仍能增加自發(fā)性鈣波的發(fā)生概率；并加速鈣波的傳播。說(shuō)明rogue RyR對(duì)心衰時(shí)的鈣平衡紊亂具有重要作用。在其他任何模型中通過(guò)調(diào)整RyR簇相關(guān)參數(shù)和其他離子通道都將無(wú)法模擬這種鈣循環(huán)過(guò)程，因此我們的工作提出了一個(gè)全新的鈣循環(huán)觀點(diǎn)，有助于解釋心衰時(shí)鈣循環(huán)紊亂機(jī)制。
　　 (4)跨尺度復(fù)合鈣循環(huán)模型
　　 建立一個(gè)從亞細(xì)胞水平到細(xì)胞水平的跨尺度復(fù)合鈣循環(huán)模型，同步

6、仿真研究心室肌細(xì)胞內(nèi)微觀鈣循環(huán)和全細(xì)胞鈣循環(huán)以及電生理特性，以及它們之間的相互影響作用。利用該復(fù)合模型，我們仿真發(fā)現(xiàn)SR腔內(nèi)鈣離子濃度改變會(huì)對(duì)亞細(xì)胞和細(xì)胞水平上的鈣信號(hào)以及細(xì)胞膜電位等細(xì)胞電生理特性產(chǎn)生影響，SR鈣庫(kù)過(guò)載則將誘發(fā)自發(fā)性鈣波，并導(dǎo)致DAD。
　　 (5)Rogue RyR對(duì)心衰細(xì)胞的致心律失常作用
　　 在跨尺度復(fù)合模型的基礎(chǔ)上發(fā)展了整合rogue RyR通道的心衰心室肌細(xì)胞模型，對(duì)不同rogue RyR通