EGFR誘導(dǎo)PPARγ泛素化降解機(jī)制.pdf

1、癌癥已被列為當(dāng)前導(dǎo)致死亡的主要疾病之一。在我國，癌癥的發(fā)病率與死亡率呈持續(xù)上升趨勢，且我國部分地區(qū)醫(yī)療保障不夠完善，癌癥已經(jīng)成為阻礙地區(qū)經(jīng)濟(jì)發(fā)展和提高人們生活水平的重要障礙。因此，深入研究癌癥發(fā)病機(jī)制和治療方法顯得越來越重要而緊迫。EGFR作為一種細(xì)胞膜激酶受體，其代謝失調(diào)或者過表達(dá)存在于在多種癌癥中，而EGFR在腫瘤發(fā)生中的機(jī)制仍不清楚。PPARγ作為細(xì)胞核受體蛋白，在調(diào)節(jié)炎癥和腫瘤中起著非常重要的作用。在本研究中我們發(fā)現(xiàn)EGFR通過

2、招募MDM2泛素化連接酶到PPARγ，進(jìn)一步誘導(dǎo)PPARγ的泛素化、降解，從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的存活、增殖。已取得的顯著性結(jié)果如下:
　　1、激活的EGFR顯著降低PPARγ蛋白水平，但是并沒有改變PPARγ基因水平。
　　2、利用免疫共沉淀實(shí)驗(yàn)分析表明激活的EGFR直接綁定PPARγ，而EGFR酪氨酸激酶抑制劑gefitinib，可以終止兩者的相互綁定。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)PPARγ的“201-300aa”這一片段是綁定EGFR的關(guān)

3、鍵部位。
　　3、激活的EGFR誘導(dǎo)PPARγ泛素化。與此相反，利用EGFR激酶抑制子(gefitinib)處理后，抑制了PPARγ泛素化。
　　4、進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)EGFR介導(dǎo)PPARγ的降解是通過招募MDM2泛素化連接酶到PPARγ，從而誘導(dǎo)PPARγ的泛素化、降解。
　　5、雖然PPARγ抑制腫瘤相關(guān)基因的表達(dá)和腫瘤細(xì)胞的增殖，但是，激活的EGFR終止了這一過程，這和EGFR誘導(dǎo)PPARγ泛素化降解是一致的。