IgA腎病腎內(nèi)小動脈重構(gòu)的臨床病理特點及嗎替麥考酚酯干預(yù)研究.pdf

1、背景與目的：IgA腎病(IgA nephropathy，IgAN)是世界范圍內(nèi)最常見的原發(fā)性腎小球疾病，自1968年Berger和Hinglain首次報告系膜增生性IgAN以來，四十年來世界各地對本病進行了廣泛研究和大量報道，但是IgAN的發(fā)病和進展機制尚不完全清楚，IgAN仍然是終末期腎病的主要病因。既往IgAN研究重點是。腎小球及腎小管間質(zhì)病變，并已取得重要進展，然而一個非常重要的因素，腎內(nèi)小動脈(renal small arter

2、y-arteriole，RA)在腎臟疾病狀態(tài)下發(fā)生“代償性”乃至“失代償性”重構(gòu)，卻被長期忽視。腎內(nèi)小動脈病變是包括IgAN在內(nèi)的慢性腎臟病常見的病理改變，與腎小球硬化、腎間質(zhì)纖維化密切相關(guān)，在慢性腎臟病進展中的作用不容忽視。本研究擬從病理學角度入手，了解IgAN中RA重構(gòu)的臨床病理預(yù)后特點及其與腎內(nèi)小動脈病變的關(guān)系，以及嗎替麥考酚酯(MMF)治療伴有RA病變IgAN的有效性和安全性。 對象與方法： (1)從1997年4

3、月至2007年5月間腎活檢確診的原發(fā)性IgAN患者篩選出病理確診伴有惡性高血壓的IgA腎病(IgA nephropathycombined with malignant hypertension，IgAN-MHT)29例；收集臨床、病理及預(yù)后資料。評價腎內(nèi)小動脈(包括436條入球小動脈，124條小葉間動脈及5條弓形動脈)病變。按管徑大小和中膜平滑肌層數(shù)將受累血管分為細動脈(弓形動脈和小葉間動脈)和微動脈(主要為入球小動脈)，按光鏡下組織

4、病理學特點將RA病變分為4種病理類型：血管閉塞、增殖性動脈內(nèi)膜炎、動脈中膜增厚、血管壁透明樣變性/纖維素樣壞死，建立RA病變的半定量評分系統(tǒng)，同時半定量評價腎小球、腎小管間質(zhì)病理改變。了解RA病變的病理形態(tài)學特征，臨床、病理及預(yù)后特點與腎內(nèi)小動脈病變的關(guān)系。 (2)從108例高血壓腎損害患者中篩選出原發(fā)性惡性高血壓(Essentialmalignant hypertension，E-MHT)23例。半定量評價腎小球、腎小管間質(zhì)、

5、RA病理改變，通過對比研究了解IgAN-MHT組臨床，病理及預(yù)后特點，建立IgAN-MHT與E-MHT的鑒別診斷公式及預(yù)后評價指標。預(yù)后以基線血清肌酐水平翻倍或終末期腎病為終點事件。 (3)從我科2003年1月至2006年12月經(jīng)腎活檢明確診斷的1028例IgAN患者篩選出原發(fā)性IgAN757例，半定量評價腎小球、腎小管間質(zhì)、腎內(nèi)小動脈硬化病變程度，收集臨床表現(xiàn)及實驗室指標，了解IgAN中腎內(nèi)小動脈硬化的臨床病理特點及影響因素。

6、 (4)通過長期隨訪對照研究，觀察嗎替麥考酚酯(MMF)治療伴有RA病變的進展性IgAN的有效性和安全性。選擇120例病理確診為IgA腎病Lee氏分級Ⅲ～Ⅴ級伴間質(zhì)炎細胞浸潤面積＞25％患者進入3個月導(dǎo)入期，導(dǎo)入期后109例符合①GFR為20～90ml/min/1.73m2，②尿蛋白定量為1.0g～3.5g/24h的IgAN患者進入試驗觀察期，隨機分為MMF+常規(guī)治療組和單純常規(guī)治療組(ACEI或ARB、抗血小板藥物)。其中96

7、例(88.1％)伴有RA病變，MMF組45例，對照組51例。 結(jié)果： (1)IgAN-MHT患者的臨床主要表現(xiàn)為腎功能不全、高尿酸血癥、高甘油三酯血癥，尿蛋白定量平均2.8g/24h。常見腎臟病理改變?yōu)橹卸认的ぜ毎鲋?、重度腎小球硬化，重度間質(zhì)炎細胞浸潤及重度腎小管萎縮/間質(zhì)纖維化。IgAN-MHT患者的腎內(nèi)動脈病理改變多樣，腎內(nèi)細動脈及微動脈均可受累。四種RA病變類型中以RA閉塞發(fā)生率最高。不同類型血管病變的臨床相關(guān)因

8、素不同，其中微動脈病變程度與年齡、總蛋白水平呈負相關(guān)，血管閉塞程度與尿酸水平呈正相關(guān)。預(yù)后分析顯示腎內(nèi)微動脈病變是IgAN-MHT患者預(yù)后不良的主要危險因素。 (2)IgAN中MHT的發(fā)生率并不低。IgAN-MHT組和E-MHT組均可累及腎內(nèi)小動脈(細動脈和微動脈)，但是E-MHT組腎內(nèi)細動脈病變程度較IgAN-MHT組更重，另外，E-MHT組的內(nèi)膜增生程度、透明樣變性程度較重。但是預(yù)后分析顯示IgAN-MHT組的腎臟預(yù)后明顯較

9、差。通過應(yīng)用多元逐步線形回歸分析，血清IgG、IgA水平、24小時尿蛋白定量可以作為兩組鑒別診斷的依據(jù)。兩組的鑒別診斷公式為：Y=-1.129-0.005*IgG(mg/dl)+0.017*IgA(mg/d1)+0.968*尿蛋白定量(g/d)。 (3)IgAN中腎內(nèi)小動脈硬化發(fā)生率較高。隨著增齡、身體質(zhì)量指數(shù)增大、病程增加，腎小動脈硬化病變程度加重；隨著腎小動脈硬化病變程度加重，高血壓、腎功能不全發(fā)生率增加，血甘油三酯、血尿酸

10、、蛋白尿增加，白蛋白降低、系膜細胞增殖、全球硬化、炎細胞浸潤、腎小管萎縮/間質(zhì)纖維化的病理積分均隨之升高。腎小動脈硬化與間質(zhì)纖維化、全球硬化、炎細胞浸潤均是GFR＜60ml/min/1.73m2的獨立危險因素。年齡、高血壓、全球硬化、間質(zhì)炎細胞浸潤程度是RAS發(fā)生的獨立相關(guān)因素。 (4)伴有腎內(nèi)小動脈病變的IgAN中，MMF治療組的腎臟預(yù)后顯著優(yōu)于常規(guī)治療組。MMF治療是改善預(yù)后的獨立保護因素。MMF耐受性較好，副作用小。MMF

11、組中不同程度RA病變的預(yù)后不同，RA越重，預(yù)后越差。 結(jié)論： (1)IgAN-MHT的腎內(nèi)小動脈重構(gòu)的病理類型多樣，影響因素較多，其中腎內(nèi)小動脈閉塞是IgAN-MHT最常見血管重構(gòu)的病理類型，腎內(nèi)微動脈病變是IgAN-MHT患者預(yù)后不良的主要危險因素。 (2)E-MHT組腎內(nèi)細動脈病變較IgAN-MHT組更嚴重，但是IgAN-MHT組的腎臟預(yù)后較差，提示腎內(nèi)小動脈重構(gòu)在不同病因機制的腎臟病中的預(yù)后意義不同。